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研究目的：多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是血液系统的第二大恶性肿瘤,特征表现是克隆性浆细胞恶性增殖,单克隆免疫蛋白异常分泌,凋亡受到阻滞,骨质受到破坏以及各种组织脏器受到损伤。虽然硼替佐米(bortezomib)等新药、新的联合化疗方案以及自体骨髓干细胞移植支持治疗显著提高了治疗效果,但多发性骨髓瘤目前仍属于不可治愈性疾病。肿瘤细胞恶性分裂增殖需要合成大量的生物大分子；为了满足这种需要,细胞选择代谢重组,激活有氧糖酵解,减弱氧化磷酸化。CADPE和ZZZ=1是新颖天然小分子化合物,课题组前期研究发现它们具有显著的抗肠癌、胃癌、恶性胶质瘤等的作用,而且其作用机制可能与改变肿瘤细胞的能量代谢有关。本研究主要观察CADPE和ZZZ=1是否能够逆转多发性骨髓瘤细胞的糖代谢方式,降低肿瘤细胞的活力,并进一步探究其可能的分子机制,为进一步的研究提供依据。研究方法：选用人多发性骨髓瘤细胞U266和RPMI8226为研究对象,首先考察了CADPE和ZZZ-1对多发性骨髓瘤细胞的糖代谢(包括葡萄糖消耗量,乳酸水平和ATP水平)的影响,而后用MTT法检测了CADPE和ZZZ=1对细胞活力的影响,用PI单染流式细胞术研究其对周期的影响,用蛋白质免疫印迹技术(Western Blot)研究其对细胞周期和增殖相关蛋白的影响,用Annexin V-FITC/PI双染流式细胞术研究其对细胞凋亡的影响,使用泛caspase抑制剂z-VAD FMK、AIF抑制剂N-Phenylmaleimide (NPM)、p38抑制剂SB239063、JNK抑制剂SP600125、ERK抑制剂PD98059、paraptosis抑制剂放线菌酮(CHX)、自噬抑制剂巴伐洛霉素A1(bafilomycin A1)和3=甲基腺苷(3MA)研究其降低多发性骨髓瘤活力的潜在作用机制。研究结果：1)天然小分子化合物CADPE和ZZZ=1快速显著地提高多发性骨髓瘤细胞内ATP水平并伴有葡萄糖消耗量的升高和乳酸水平的降低,说明CADPE和ZZZ=1可以抑制多发性骨髓瘤细胞的糖酵解并促进氧化磷酸化；2)CADPE和ZZZ=1显著降低多发性骨髓瘤细胞的活力,并呈一定的剂量和时间依赖性；3)CADPE阻滞U266细胞周期于G2/M期,阻滞RPMI8226细胞周期于S期,下调U266细胞的c-Myc、cyclin D1、CDK4、CDK6、cyclinA、p-Rb蛋白的表达水平,上调Rb的水平；ZZZ-1阻滞U266和RPMI8226细胞周期均于G0/G1期,下调RPMI8226细胞的c-Myc、cyclin D1、cyclin D2、CDK4、CDK6、p-Rb蛋白水平并上调Rb水平,不影响cyclin A的水平；4)CADPE和ZZZ-1均能诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡,显著下调Notch-1的水平并伴有p-Stat3、Bcl-2水平的降低和Noxa水平的升高,但Stat3、 Bax、survivin水平未见明显变化；CADPE诱导的凋亡不能被MAPK (p38、JNK、ERK)抑制剂、泛caspase抑制剂、AIF抑制剂逆转,ZZZ-1诱导的凋亡不能被MAPK (p38、JNK、ERK)抑制剂、AIF抑制剂逆转,可以被泛caspase抑制剂小部分逆转；5)CADPE和ZZZ=1降低细胞活力的作用均不能被副凋亡(paraptosis)抑制剂和自噬(autophagy)抑制剂逆转。结论：CADPE和ZZZ=1可显著地降低多发性骨髓瘤细胞的活力、阻滞细胞周期和诱导细胞凋亡,其作用机制可能与逆转多发性骨髓瘤细胞的能量代谢特征、下调c-Myc、Notch-1、p-Stat3及其下游蛋白表达水平有关。本研究结果为CADPE和ZZZ=1下一步的整体抗骨髓瘤药效研究提供了依据,也为进一步的抗骨髓瘤分子机制研究特别是影响骨髓瘤糖代谢机制和与此相关抗肿瘤机制研究提供了线索。