一、目的风湿病是一种累及多系统、多器官的自身免疫性疾病,体内存在多种免疫异常,长期应用糖皮质激素和免疫抑制剂使风湿病患者极易发生感染。系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎、系统性硬化症等合并肾炎、间质性肺炎、肺动脉高压等的患者中,约30%~50%发生感染或死于感染。因而医院感染可能是导致风湿病患者病死率增加的重要因素。本文探讨上海市风湿病患者合并医院感染的危险因素、医院感染的临床特征、病原学特点和细菌耐药性。二、材料与方法(一)病例来源对上海市长海、长征、仁济、华山、中山、光华、龙华、岳阳、市一、市中医、市六、宝钢等上海地区十余家医院的风湿免疫科于2008年3月~2009年2月收入的所有风湿病患者进行了前瞻性调查。(二)方法1、调查项目对每例患者的姓名、性别、年龄、入院日期、起病到确诊时间、住院时间、系统损害(如肾脏、神经精神、血液、心脏、肺及胸膜、消化系统)、皮质激素剂量、免疫抑制剂治疗方案,血白细胞计数、淋巴细胞计数、ESR、CRP、肝功、生化、胸片,医院感染日期、感染部位、微生物培养等,结合临床症状、体征、检验结果及影像学资料等因素进行统一列表并对结果进行登记。2、诊断标准各种风湿病均符合1982年美国风湿病学会修定的分类诊断标准。医院感染诊断参照卫生部标准。3、病例分组患者按原发病情况分为以下5组:(1)类风湿性关节炎(RA)组;(2)系统性红斑狼疮(SLE)组;(3)强直性脊柱炎(AS)组;(4)其他弥漫性结缔组织病(OCTD)组包括SLE、RA以外的其他结缔组织病,例如,白塞病(BS)、混合性结缔组织病(MCTD)、多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、风湿性多肌痛(PMR)、干燥综合征(SS)和系统性硬化症(SSc)等;(5)骨与关节疾病(BJD)组,包括痛风,骨关节炎,骨质疏松等。4、统计学方法计数资料采用χ2检验,以P<0.05为显著性界值。正态分布的计量资料采用t检验,非正态分布的计量资料采用秩和检验。应用SPSS11.0进行描述性统计分析检验,将单因素分析具有统计学意义的变量作为自变量,感染与否作为因变量,进行多因素非条件Logistic回归分析筛选风湿病患者医院感染的危险因素。三、结果(一)医院感染率及临床特征1、医院感染率共调查1880名患者,其中,男477例,女1403例,年龄3~95岁,平均(51.8±5)岁,病程2d~50年,平均95.6月,平均住院日(12.8±5.1)d,平均入住(7.38±2.1)天后感染。1880例风湿病患者发生医院感染338例,感染率17.69%,其中男性477例,并发感染60例(12.58%),女性1403例,并发感染276例(19.67%)。女性并发感染率显著高于男性,χ2= 12.373,P <0.005。感染组平均住院17.21d,非感染组平均住院12.07d。727例RA患者中150例发生医院感染,感染率为20.63%;328例SLE患者63例发生医院感染,感染率为19.21 %。296例AS患者19例发生医院感染,感染率为6.42 %。434例OCTD患者93例次发生医院感染,感染率为21.43%。95例BJD患者11例发生医院感染,感染率为11.58 %。2、医院感染部位122例为2个部位感染,36例为3个部位感染,338例次患者感染中,上呼吸道感染62例,下呼吸道感染142例,泌尿道感染101例,口腔感染36例,生殖道感染39例,胃肠道感染23例,血液感染8例,皮肤软组织感染46例,神3、二重感染及预后170例患者发生二重感染,感染率为8.91%,占医院感染患者的49.97%。二重感染好发于呼吸道、泌尿道及口腔,主要是大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌与白念珠菌混合感染。感染致死者11例,病死率为3.01%,非感染组1544例,死亡5例,病死率0.033%,11例感染死亡病例中1种感染者3例,二重感染者8例,二重感染的病死率明显高于单纯感染(χ2 =47,P< 0. 05)。感染持续1个月以上者44例。各病例组间医院感染率和二重感染率明显差异,χ2 = 36.9094,P<0.0001,差异有显著性。(二)医院感染的危险因素1、医院感染单因素分析通过对患者的一般状况、原发病及受累靶器官的情况、治疗方案的选用及各项实验指标等几个方面的各个易患因素逐一对比分析后,经单因素分析后表明,风湿病患者性别,年龄,住院时间,原发病情况,受累器官(肺、肾、血管和关节等靶器官)症状,累及部位数量,抗生素预防应用的种数,糖皮质激素使用的剂量,患者外周血白细胞、血浆血红蛋白、血浆白蛋白水平,抗体阳性数多,免疫球蛋白G,血肌酐、尿素氮等实验室指标,是风湿病患者发生医院内感染的相关因素(P<0.05)。血沉、C反应蛋白、r球蛋白的比值是是否发生医院感染的检测及预测指标。风湿病患者的病程、免疫抑制剂的使用、应用CTX冲击及伊那西普等生物制剂,与风湿病患者是否发生医院感染无相关性。2、医院感染多因素分析通过多因素回归分析表明,风湿病患者的原发病情况、受累器官(肺、肾、血管和关节等靶器官)情况、患者的性别、年龄、住院时间、预防使用广谱抗生素(超过7天)及血白细胞数、血红蛋白、C反应蛋白和r-球蛋白实验室指标,是风湿病患者发生医院感染的高危因素。(三)医院感染的病原学特点1、病原菌分布共检出病原菌510株,其中,革兰阳性菌134株,占26.54%,以肠球菌,金黄色葡萄球菌为主,肠球菌属中粪肠球菌60株,屎肠球菌(VER未检出)12株,金黄色葡萄球菌24株(MRSA8株,占30.0%),表皮葡萄球菌22株,腐生葡萄球菌8株,溶血链球菌6株;革兰阴性菌为210株,占41.67%,其中大肠埃希菌104株(ESBLS阳性12株,占11.50%),铜绿假单胞菌22株,鲍曼不动杆菌24株,肺炎克雷伯杆菌20株(ESBLS阳性未检出),阴沟肠杆菌6株,嗜麦芽假单孢菌6株,阴沟肠杆菌6株,奇异变形杆菌6株,其它如洛菲不动杆菌、阪崎肠杆菌,洋葱假单孢菌、荧光假孢菌、弗动地枸橼酸杆菌等;真菌86株,占16.86%,以白念珠菌为主,共50株,近平滑念珠菌8株,热带念珠菌8株,克柔念珠菌4株,隐球菌2株。支原体62株,占12.00%,以解脲支原体,人型支原体为主,各占36株和22株,少量为肺炎支原体及衣原体。结核菌4株,占0.08%,疱疹病病毒8株。2、感染部位与病原菌种的关系在不同感染部位,菌种分布不一,下呼吸道感染142例中,检出8种主要病原菌181株,主要有金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单孢菌,念珠菌属、白念珠菌、结核杆菌等;泌尿道感染101例中检出9种162株菌株,主要为大肠埃希菌、变形杆菌,铜绿假单孢菌,表皮葡萄球菌,屎肠球菌,解脲支原体及人型支原体,白念珠菌、酵母菌等;胃肠道感染23例中检出4种32株菌株,为念珠菌属、白念珠菌、大肠埃希菌及屎肠球菌;血液感染8例中检出4种12株菌株,为金黄色葡萄球菌、绿色链球菌、表皮葡萄球菌及念珠菌属;皮肤软组织感染46例6种26株,主要为铜绿假单孢菌、金黄色葡萄球菌、绿色链球菌,摩根氏摩根菌,克柔假丝酶母菌等;脑脊液中4例3种6株,主要为隐球3株,结核菌2株,嗜麦芽假单孢菌1株。口腔感染36例中检出4种48株,主要有金黄色葡萄球菌、链球菌、念珠菌属、白念珠菌等;二重感染主要是肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌与白念珠菌及念珠菌属的混合感染,好发于下呼吸道,其次为口腔及泌尿道。3、病原菌的药敏情况应用13种抗生素对革兰阳性球菌进行了药敏试验,发现革兰阳性菌对青霉素、红霉素、庆大霉素耐药率很高,去甲万古霉素较低。金黄色葡萄球菌中MRSA所占比例略低于一般水平,未发现万古霉素耐药的菌株。所有粪肠球菌对万古霉素敏感,未发现耐药菌株,对氨苄西林的敏感率为88%,青霉素G敏感率为72.1%。屎肠菌对万古霉素敏感率为98.2%,利奈唑胺敏感率为96.8%,四环素敏感率为68.6%,呋喃妥因敏感率51%,其余抗菌药物的敏感率均在15%以下。应用16种抗生素对革兰阴性菌进行了药敏试验,发现革兰阴性菌对氨苄西林耐药严重,耐药率低于20%的抗生素只有亚胺培南/西司他丁、头孢他啶和阿米卡星。大肠埃希菌产ESBLs的菌株占18%,对第三代头孢菌素头孢头孢曲松的敏感性仅为3.6%(ESBLs-,67.5%),对环丙沙星沙星的敏感率仅为7%(ESBLs-,32.1%),但对阿米卡星的敏感率89%,头孢哌酮/舒巴坦的敏感率82%。除碳氢酶烯类外,肺炎克雷伯杆菌对头孢他啶、头孢吡肟、头孢头孢哌酮/他唑巴坦及阿米卡星的敏感率为70%以上外,其它抗菌药物的敏感率均在50%以下。铜绿假单孢菌检出率所占比例较高,耐药株占35.3%。除阿米卡星的敏感率为87%,头孢哌酮/他唑巴坦敏感率为89.4%,头孢吡肟敏感率为78%及碳氢酶烯类抗菌药物外,其它抗菌药的敏感率低于70%。特别是美罗培南敏感率为88.5%,而亚胺培南仅为79.6%。鲍曼不动杆菌耐药株占41.6%,阿米卡星敏感率为96.5%,头孢哌酮/他唑巴坦酮76.4%,美罗培南为76.7%,亚胺培南56.8%,其余均低于40%。四、结论(一)医院感染率风湿病患者医院感染率高于平均水平,女性高于男性。OCTD患者医院感染率最高,依次为RA、SLE、BJD,AS患者医院感染率最低。风湿病患者的二重感染率及病死率均高。(二)医院感染部位风湿病患者感染中,常见感染部位依次为:上呼吸道、下呼吸道、泌尿道、口腔、生殖道、胃肠道、血液、皮肤软组织和神经系统。二重感染好发于呼吸道、泌尿道及口腔。(三)医院感染的危险因素1、原发病、受累器官、患者的性别、年龄、住院时间、预防使用广谱抗生素及血白细胞数、血红蛋白、C反应蛋白和r-球蛋白是医院感染的高危因素。2、C反应蛋白水平是RA、AS和OCTD患者是否发生医院感染的检测及预测指标。3、风湿病患者的病程、免疫抑制剂使用、CTX冲击及生物制剂与医院感染无相关性。(四)医院感染的病原学1、病原菌种分布医院内感染以细菌为主,主要病原菌依次分别为:革兰阳性菌以肠球菌、金黄色葡萄球菌为主;革兰阴性菌以大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌;白念珠菌、解脲支原体也较常见。2、细菌耐药性金黄色葡萄球菌对青霉素、苯唑西林、氨苄西林等高度耐药,未发现对万古霉素耐药的菌株;肠球菌对万古霉素敏感,对利奈唑胺、四环素及呋喃妥因较为敏感;大肠埃稀菌和铜绿假单胞菌对对阿米卡星、环丙沙星,头孢哌酮/他唑巴坦及头孢吡肟等敏感,但铜绿假单胞菌对碳氢酶烯类抗菌药物敏感性开始下降。肺炎克雷伯杆菌对头孢他啶、头孢吡肟、头孢头孢哌酮/他唑巴坦及阿米卡星等敏感。