第一部分 三阴性乳腺癌临床病理及复发转移特征[目的]通过回顾复旦大学附属肿瘤医院收治行手术的967例三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)患者的情况,分析中国人群TNBC患者的临床病理特征及复发转移特征。[方法]选取2002年1月至2011年12月复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科收治的可手术切除并经本院病理证实为浸润性导管癌的967例女性TNBC患者,收集其临床、病理及随访资料,对其临床病理特征、复发转移情况进行分析。[结果]在967例TNBC患者中,发病年龄23～87岁,中位发病年龄52岁。967例患者中有乳腺癌家族史的患者共66例,有其他恶性肿瘤家族史199例(20.6%)；绝经后患者占多数(52.0%)；肿瘤大小超过2cm的患者占54.8%；肿瘤组织学分级以Ⅲ级所占比例大(51.9%)；淋巴结累及率38.9%；绝大多数患者(92.3%)常规接受术后辅助化疗。967名TNBC患者中有118人行新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NCT),达病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)共25人,pCR率达21.2%,这部分患者预后显著优于未达pCR(non-pathologic complete response, non-pCR)患者(P<0.05)；而在non-pCR患者中,5年复发率高达39%,5年乳腺癌特异性生存率(breast cancer-specific survival, BCSS)仅为75%,显著低于总人群BCSS的80%。TNBC患者5年内无病生存率(disease-free survival, DFS)分别为：90%(1年)、88%(2年)、84%(3年)和79%(5年)；患者5年内总生存率(overall survival, OS)分别为：95%(1年)、89%(2年)、86%(3年)和80%(5年)。967例TNBC患者中发生局部区域复发共86例,发生远处转移共210例(占21.7%),累计转移部位共272处,其中有40.5%的患者发生肺转移,其余依次为脑转移(27.1%)、肝转移(20.5%)、骨转移(18.6%)及远处淋巴结转移等,可见TNBC患者更容易发生以肺转移为主的内脏转移,并且转移部位具有一定器官倾向性。共有141名患者因乳腺癌复发转移而死亡,从发现复发转移至死亡的平均时间为17.2月。[结论](1)三阴性乳腺癌具有较强的临床侵袭性,肿瘤较大、组织学分级Ⅲ级的患者占多数；(2)接受新辅助化疗达pCR的患者预后显著优于non-pCR患者；(3)TNBC患者易发生远处转移,其中内脏转移及脑转移患者较骨转移多,转移部位具有一定器官倾向性。第二部分三阴性乳腺癌经典预后因素的验证及探讨[目的]通过回顾复旦大学附属肿瘤医院收治的849例未行NCT的TNBC患者,验证已知经典预后因素,并针对淋巴结累及情况与TNBC局部处理方式对预后的影响进行进一步探讨。[方法]选取2002年1月至2011年12月复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科收治的可手术切除且未行NCT治疗,并经本院病理证实为浸润性导管癌的849例女性TNBC患者,收集其临床、病理及随访资料,对其预后危险因素进行分析,分别针对淋巴结个数以及局部处理方式,包括保乳手术(breast-conserving therapy, BCT)、改良根治术(modified radical mastectomy, MRM)与改良根治术+放疗(radiotherapy, RT)对TNBC患者预后的影响进行进一步探讨。[结果]截止至2013年6月,共随访TNBC患者849例,中位随访时间43.5月。单因素分析显示,发病年龄大、已绝经、肿块大、淋巴结(+)、脉管癌栓(+)、局部处理方式为改良根治术+放疗为TNBC患者的预后危险因素(P均<0.05)；多因素分析结果显示,TNBC患者的月经状态、肿瘤大小和淋巴结转移情况为其独立预后因子(P值分别为<0.001、0.009、0.001)为进一步探讨淋巴结累计情况与TNBC患者预后的相关性,Kaplan-Meier生存曲线示淋巴结累及个数越多,患者预后越差;单因素配对比较淋巴结分级结果显示：淋巴结阴性(NO)患者与淋巴结累及1-3个(N1)患者预后无显著差异(P=0.072),但NO患者预后显著优于淋巴结累及>4个(N2、N3)的患者(P<0.001)：多因素分析显示淋巴结分级是TNBC患者的独立预后因素(P<0.001),NO患者与N1患者预后无显著差异(P=0.071),N0、N1患者预后均显著优于N2、N3患者(P均<0.05)为比较TNBC局部处理方式对预后的影响,发现选择BCT的患者有以下特征：年龄小、肿块小、淋巴结多未累及、脉管癌栓多为阴性(P均<0.001)。单因素分析显示选择BCT的患者预后显著优于选择MRM或MRM+RT的患者(P<0.001)；Cox回归校正混杂因素后显示,选择BCT或MRM局部处理方式对患者的OS及DFS没有显著差异(P=0.103)。在447例局部早期(T1-2N0)TNBC患者中,单因素与多因素分析均显示,选择BCT或MRM局部处理方式对患者预后的影响无显著差异。[结论](1)月经状态、肿块大小与淋巴结状态是TNBC患者的独立预后因素；(2)淋巴结分级是TNBC患者的独立预后因素,N0、N1患者预后显著优于N2、N3患者,即淋巴结累及>4个的患者预后显著较差；(3)在局部处理方式中,TNBC患者选择BCT或MRM对其OS与DFS的影响没有显著差异,且在T1-2N0的患者中得到进一步证实,提示早期TNBC患者仍然是保乳治疗的合适人选。立预后因子(P值分别为<0.001、0.009、0.001)为进一步探讨淋巴结累计情况与TNBC患者预后的相关性,Kaplan-Meier生存曲线示淋巴结累及个数越多,患者预后越差;单因素配对比较淋巴结分级结果显示：淋巴结阴性(NO)患者与淋巴结累及1-3个(N1)患者预后无显著差异(P=0.072),但NO患者预后显著优于淋巴结累及>4个(N2、N3)的患者(P<0.001)：多因素分析显示淋巴结分级是TNBC患者的独立预后因素(P<0.001),NO患者与N1患者预后无显著差异(P=0.071),N0、N1患者预后均显著优于N2、N3患者(P均<0.05)为比较TNBC局部处理方式对预后的影响,发现选择BCT的患者有以下特征：年龄小、肿块小、淋巴结多未累及、脉管癌栓多为阴性(P均<0.001)。单因素分析显示选择BCT的患者预后显著优于选择MRM或MRM+RT的患者(P<0.001)；Cox回归校正混杂因素后显示,选择BCT或MRM局部处理方式对患者的OS及DFS没有显著差异(P=0.103)。在447例局部早期(T1-2N0)TNBC患者中,单因素与多因素分析均显示,选择BCT或MRM局部处理方式对患者预后的影响无显著差异。[第三部分 Ki-67在三阴性乳腺癌患者中的预后价值[目的]Ki-67标记指数(labeling index, LI),即细胞增殖指数,其阳性率越高,说明处于增殖周期的细胞比例越高,肿瘤生长越快。通过回顾复旦大学附属肿瘤医院收治571例TNBC患者,探讨Ki-67与TNBC患者的预后相关性。[方法]选取2002年1月至2011年12月复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科收治未行NCT且术后我院病理证实为浸润性导管癌,并具有Ki-67增殖指数信息的571例女性TNBC患者,收集其临床、病理及随访资料。以患者中位年龄和中位Ki-67指数作为截止值,应用变系数Cox模型描述Ki-67指数与患者年龄这两个连续变量对于BCSS的关系,绘市Kaplan-Meier乳腺癌特异性生存曲线,通过Log-Rank检验,并运用多因素Cox回归对混杂因素进行校正,分析Ki-67指数与TNBC患者预后的影响。[结果]共纳入TNBC患者571例,中位发病年龄为50岁,中位Ki-67指数为35%(0-95.5%),中位随访时间44.5月(2.2-139.1月),5年BCSS为83%。将患者发病年龄作为一个连续变量,同时Ki-67>35%与Ki-67≤35%的乳腺癌特异性死亡(breast cancer-specific mortality, BCSM)的危险比(hazard ratio, HR)比值作为另一个连续变量,带入变系数Cox模型后形成一条S型曲线,发现Ki-67危险比变化趋势的临界点约为50岁,从而将人群分为≤50岁及>50岁两组。单因素分析显示>50岁的患者中,Ki-67指数高(>35%)的患者预后相对较差,但无统计学差异(P=0.154)；在≤50岁的患者中Ki-67指数低(≤35%)的患者预后显著差(P=0.018),5年BCSS分别为0.93、0.79。在校正肿块大小、淋巴结状态、病理分级和手术方式等相关因素后,多因素Cox结果显示Ki-67指数(截止值为35%)是年龄≤50岁的TNBC患者的独立预后因素,且Ki-67指数高的患者预后显著优于Ki-67指数低的患者(HR=0.360；95% CI=0.135-0.995;P=0.04)[结论](1)在总人群中,以中位Ki-67指数35%作为截止值分为两组的患者人群预后没有显著差异；(2)Ki-67危险比变化趋势的临界点约为50岁；(3)在年龄≤在50岁的TNBC患者中,Ki-67指数(截止值为35%)是其独立预后因素,且Ki-67指数≤35%的患者预后较差；在>50岁的患者中,Ki-67指数>35%的患者预后相对较差,但无统计学差异。第四部分BMI在三阴性乳腺癌患者中的预后价值[目的]BMI (Body Mass Index)即身体质量指数,主要反映全身性超重和肥胖。肥胖/超重已被证实是激素受体阳性乳腺癌的预后危险因素,但与TNBC的关系未经证实。本研究通过回顾复旦大学附属肿瘤医院收治行手术的1106例TNBC患者,探讨BMI与其预后的相关性。[方法]选取2002年1月至2012年6月复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科收治的可手术切除并经本院病理证实为浸润性导管癌的1106例女性TNBC患者,收集其临床、病理及随访资料,绘带Kaplan-Meier乳腺癌特异性生存曲线,行Log-Ra nk检验,运用Cox回归对混杂因素进行校正,以分析BMI与BCSS的预后相关性。[结果]共纳入TNBC患者1106例,中位随访时间44.8个月,5年BCSS为80%。其中656名(59.3%)患者体重偏轻/正常(BMI≤24kg/m2),450名(40.7%)患者超重/肥胖(BMI>24 kg/m2)。分析患者临床病理特征发现,超重/肥胖患者肿块较大(P=0.001)、已绝经患者较多(P<0.001)。相较于偏轻/正常的患者,超重/肥胖患者的BCSM的HR为1.61(95% CI=1.08-2.40,P=0.019)。进一步将人群分为绝经前、绝经后两组,单因素分析结果显示在绝经后患者中,BMI对预后没有显著差异(P=0.157)；在绝经前患者中,BMI>24kg/m2(即超重/肥胖)是患者预后的危险因素(P=0.004)。在校正肿块大小、淋巴结状态、病理分级和辅助化疗等相关因素后,多因素Cox结果显示BMI是TNBC患者的独立预后因素,BMI>24kg/m2(即超重/肥胖)的患者预后差(HR=1.61,95%CI=1.08-2.40,P=0.019),在绝经前患者中BMI与预后的相关性尤为显著(HR=3.21,95% CI=1.64-6.26,P=0.001),而绝经后患者中BMI对患者预后无显著影响(HR=0.993,95%CI=0.60-1.64,P=0.978)。[结论](1) BMI>24 kg/m’是TNBC患者的预后危险因素；(2)在总人群中,BMI>24 kg/m2的患者预后显著较差,在绝经前人群中BMI对预后影响尤为显著,而在绝经后人群中与预后无显著相关性。