【摘 要】
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杂质指原料药中影响有效成分纯度的物质,与药物质量和临床安全性密切相关。杂质对照品是指用于杂质鉴别、定量分析、杂质控制等的化学标准物质,在杂质研究中发挥着重要作用。由于对照品纯度要求较高（一般不低于95%）且定向合成法步骤复杂、成功率低,使用制备型液相色谱技术从原料药中直接分离提取成为相对合适的方法。对于那些与主成分物化性质相似的杂质,常规色谱分离能力有限,使用循环色谱分离技术是可行的方法之一,但循
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杂质指原料药中影响有效成分纯度的物质,与药物质量和临床安全性密切相关。杂质对照品是指用于杂质鉴别、定量分析、杂质控制等的化学标准物质,在杂质研究中发挥着重要作用。由于对照品纯度要求较高（一般不低于95%）且定向合成法步骤复杂、成功率低,使用制备型液相色谱技术从原料药中直接分离提取成为相对合适的方法。对于那些与主成分物化性质相似的杂质,常规色谱分离能力有限,使用循环色谱分离技术是可行的方法之一,但循环过程中柱外死体积、柱内轴向扩散、涡流扩散、传质阻力等非理想因素以及非线性吸附会导致“谱带展宽”,其对分离产生的负面影响对本就含量较低的杂质组分更加显著。本文采用溶剂梯度双柱循环色谱工艺以克服上述问题,在两柱之间持续注入弱溶剂作为修饰剂,降低下游柱中流动相的洗脱强度,使溶质谱带前沿迁移速率慢于后沿,从而建立“谱带压缩机制”,可有效阻止谱带展宽,提高杂质产品浓度。本文从两个复杂程度不同的混合物体系中选取一种或两种含量小于1.0%的微量杂质,利用溶剂梯度循环色谱对其分离制备。首先,以奥利司他原料药中的主成分关键前杂为目标组分,探究不同操作条件对分离过程的影响,发现与等度循环色谱相比,梯度循环色谱的原料处理量大,产品浓度明显增加,分离效率也大幅度提升;梯度越大产品浓度越高,且在一定范围内对分离改善效果变明显;此外,适当提高需洗脱剂含水率、延长循环周期和增加循环次数也能改善分离。经过优化,关键前杂分离制备的最优条件为:洗脱剂组成87/13甲醇/水、溶剂梯度1.5%、循环周期29.1min、循环次数10次。最终将原料药中含量0.7%的关键前杂提纯至96%,目标杂质浓度较原料液中提高了 8.4倍。其次,选取了紫杉醇粗品中的两种杂质c1和c2为目标组分,验证溶剂梯度循环色谱在复杂混合物体系中的普适性。实验分两步,第一步初步富集,以甲醇/水为洗脱剂,将两种杂质分开;第二步提纯,以乙腈/水为洗脱剂,分别对两种杂质粗品提纯。探究洗脱剂组成、溶剂梯度、循环周期和循环次数等影响因素,得到最佳的富集和提纯操作条件,最终将原料中含量之和不超过1.8%的杂质c1和c2分别提纯至95.3%和99.1%,两种杂质总收率36.3%,总浓度为原料液中的1.5 倍。利用溶剂梯度双柱循环色谱,从两种体系中成功分离制备纯度大于95%的微量杂质样品,且杂质产品浓度得到了不同程度的提高,分离效率优于等度循环色谱,证明了溶剂梯度双柱循环色谱在分离制备微量杂质中的优越性和普适性。
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