【摘 要】
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固体纳米颗粒的透皮给药仍然是一个难题,微针给药和皮下注射是仅有的两种可行的方法。我们开发了一种高分散DES-MSNs体系。即,介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）通过氢键供体柠檬酸（CA）的表面修饰,与氢键受体赖氨酸（Lys）反应形成DES-MSNs体系,MSNs与低共熔溶剂（DES）之间通过强分子间作用力结合。体外透皮实验确定了DES可以通过“拉拽”效应同步驱动MSNs穿透整个皮肤。此外,这是首次通
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固体纳米颗粒的透皮给药仍然是一个难题,微针给药和皮下注射是仅有的两种可行的方法。我们开发了一种高分散DES-MSNs体系。即,介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）通过氢键供体柠檬酸（CA）的表面修饰,与氢键受体赖氨酸（Lys）反应形成DES-MSNs体系,MSNs与低共熔溶剂（DES）之间通过强分子间作用力结合。体外透皮实验确定了DES可以通过“拉拽”效应同步驱动MSNs穿透整个皮肤。此外,这是首次通过局部给药途径将MSNs透皮递送到血液循环中。这项工作将扩展MSNs载药体系的应用,并为纳米颗粒的可控和持续递送提供一种新的策略。本论文主要的研究内容及结果包括:1、AACA DES的筛选:利用汉森溶解度参数（Hansen Solubility Parameters,HSP）从20种AACA DES中筛选出12种与皮肤相容性更好的DES,紧接着成功合成8种澄清透明的DES,该类DES具有较低的PH和熔点,较高的密度和粘度。2、DES-MSNs体系的制备和表征:首先利用模板法合成了MSNs,然后在其表面修饰上CA,与Lys一起加热制备成DES-MSNs体系。利用透射电镜（TEM）观察到材料为70-100 nm的球状颗粒、傅里叶变换红外光谱（FTIR）证明CA在MSNs表面的成功修饰;全自动比表面及孔隙度分析仪（BET）证明材料具有高比表面积,是介孔材料;热重（TG）证明材料的稳定性良好;X射线衍射（XRD）证明材料是非晶型二氧化硅;综合动态光散射（DLS）和Zeta电位分析出合成的MSNs材料是介孔二氧化硅纳米颗粒,CA成功修饰到MSNs的表面。DES-MSNs具有与DES相近的物理性质,进一步在稳定性实验中证明了DES-MSNs体系具有高度分散性,且体系稳定性远比将MSNs分散在水/DES中的稳定性好。3、MSNs的体外皮肤渗透实验:利用掺杂FITC的MSNs进行体外经皮渗透实验的定性和定量分析。首先,皮内渗透实验中利用荧光显微镜和激光共聚焦显微镜（CLSM）证明了DES-MSNs体系可以渗透到更深的皮肤层中,且相比将MSNs分散在其他介质或微针（MNs）中的渗透深度更高。TEM和扫描电镜（SEM）能清楚看到DES-MSNs组的MSNs在皮肤的纵截面均有一定的分布,其他组的MSNs均在皮肤表面聚集。另外,在经皮渗透实验中用TEM检测到了接收池中清晰可见的MSNs。考察不同模型皮肤的渗透能力时,DES-MSNs处理动物皮肤后,MSNs在早期表现出较快的渗透率,一段时间后渗透达到平衡。当仿生膜被用作人类表皮的替代品时,MSNs显示出恒定的渗透率,这表明与动物皮肤相比具有更稳定的渗透曲线。4、MSNs的在体皮肤渗透实验:首先,小动物成像技术检测到DES-MSNs有良好的皮内滞留能力。DES-MSNs给药24 h后,取小鼠血液,经硝酸、乙醇和水处理,用TEM-EDS清楚看到介孔的形貌,证明血液中MSNs的存在。随后利用激光剥蚀电感耦合等离子体质谱仪（LA-ICP-MS）定量分析血液中Si、In元素的含量,相比皮下注射和尾静脉注射组,DES-MSNs组血液中有着稳定的Si、In元素水平。说明MSNs可以通过DES-MSNs的方式成功地进入血液,并表现出依赖于时间的吸收特性。5、DES-MSNs的作用机理研究:前期利用HSP实验证明DES对皮肤有良好的相容性,具有潜在的皮肤渗透能力。为了考察DES的促渗活性,利用傅里叶变换衰减全反射红外光谱法（ATR-FTIR）发现DES对角质层（SC）的脂质有提取和流化的双重作用,对角蛋白有稳定作用。同时,皮肤TEM、SEM也表明DES对脂质具有提取和流化的双重作用并且具有时间依赖性。另外,TEWL显示了DES-MSNs体系以可逆方式有效调节皮肤屏障功能,不会对皮肤造成永久性损害。进一步,分子动力学计算结果显示Lys能和MSNs-CA形成更加稳定的DES-MSNs,且具有很强的分子间作用力,而其他氨基酸不能与MSNs-CA形成液体的原因可能在于它们的分子间作用力较弱。综上:DES-MSNs经皮渗透主要依靠DES本身强大的经皮渗透能力和DES与MSNs之间形成稳定的分子间作用力,从而DES有足够动力“拉拽”MSNs透过皮肤。综上所述,本文通过MSNs-CA与Lys的氢键作用制备了一种新型高分散DESMSNs体系。该体系通过DES强大的皮肤渗透性和DES与MSNs之间稳定的分子间作用力“拉拽”MSNs透过皮肤。且该体系能可逆的调节皮肤屏障,不会对皮肤造成永久性损害,可用于TDDS中,并有助于MSNs载体的进一步开发和利用,达到了预期目的。
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