背景：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是脑退行性改变最常见的原因，主要表现为进行性的记忆损伤。最新研究表明，AD中的记忆损伤与突触的功能障碍相关，而并非是神经元死亡。MicroRNAs(miRNAs)是一类高度保守的小非编码RNA，通过与mRNAs的3’-UTR结合并抑制其翻译。随着测序技术的发展，miRNAs不仅涉及AD发病机制，还在AD的诊断及治疗中发挥着重要作用。我们课题组前期发现：齿状回苔藓细胞(Mossy cells, MCs)在功能上直接支配局部的生长激素抑制素(Somatostatin, SST)抑制性神经元来调控小鼠的精准记忆。然而，在AD模型小鼠中，齿状回MCs到SST细胞之间的突触传递是怎样变化的，是否会影响AD模型小鼠的精准记忆调控以及参与这种调控的具体机制都尚不明确。
　　目的：在AD模型小鼠中，明确齿状回MCs到SST细胞之间的神经环路是否发生异常，并探究其发生异常的具体分子机制，为开发新的AD治疗方法提供可靠的分子靶标。
　　方法：以不同年龄段的AD模型小鼠为研究对象，通过一系列行为学检测探寻与精准记忆损伤的行为改变。通过构建AD/Calb2Cre+SSTFLP+突变小鼠，结合Cre重组酶依赖的病毒注射方法，借助光遗传及全细胞膜片钳技术，特异性标记MCs，探寻精准记忆损伤的机制。应用单细胞RNA测序及双荧光素酶报告基因检测方法，探寻参与精准记忆损伤的关键分子。进一步通过病毒感染或锁核酸修饰寡核苷酸干扰方法，在MCs中沉默miR-128或阻断miR-128与基质相互作用分子2(Stromal interaction molecule 2, STIM2)的结合促进STIM2的表达，以及通过病毒载体直接在MCs中外源性过表达STIM2；然后进行全细胞膜片钳记录及行为学检测，以探究调控精准记忆损伤的具体机制。
　　结果：发现从AD模型小鼠6月龄开始，检测到精准记忆的损伤。通过对6月龄的AD/Calb2Cre+SSTFLP+小鼠注射rAAV1/2-DIO-GFP和rAAV1/2-fDIO-tdTomato病毒，特异性标记MCs及SST细胞，结合光遗传及全细胞膜片钳技术，发现精准记忆的损伤是由MCs对SST细胞的突触传递障碍导致。单细胞RNA测序发现，AD模型小鼠早期MCs内miR-128的表达显著上调，并靶向结合STIM2的3’-UTR抑制其翻译。阻断miR128与STIM2结合或沉默miR-128上调STIM2以及外源性过表达STIM2，均可恢复MCs的突触功能，逆转AD模型小鼠早期精准记忆的损伤。
　　结论：
　　1.在AD模型小鼠早期，因MCs突触末端神经递质释放的减少，造成MCs与SST细胞之间突触传递的长时程增强作用(Long-term potentiation, LTP)受损，导致精准记忆行为损伤；
　　2.在AD模型小鼠早期的MCs中，miR-128表达水平显著上调，并与STIM2的3’-UTR结合抑制其翻译；
　　3.在AD模型小鼠早期的MCs中，阻断miR128与STIM2结合或沉默miR-128而导致的STIM2表达上调以及外源性过表达STIM2，均可恢复MCs的突触功能，逆转精准记忆的损伤。