【摘 要】
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目的1.初步探讨FGF15/FGFR4信号通路在利福平（Rifampicin,RFP）所致小鼠肝损伤中的作用及可能机制。2.探讨细胞焦亡（Pyroptosis）在利福平所致小鼠肝损伤中的作用。3.探讨FGF15及BLU9931对利福平所致小鼠肝损伤细胞焦亡和炎症因子IL-1β的影响。方法28只6-8周龄C57BL6小鼠（体质量在18-22g）随机分为正常组、模型组、FGF15组及FGFR4抑制剂（
【基金项目】
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安徽高校科研平台创新团队建设基金资助项目（皖教秘科[2015]49号）； 安徽高校自然科学研究基金资助项目（KJ2016A337）；
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目的1.初步探讨FGF15/FGFR4信号通路在利福平（Rifampicin,RFP）所致小鼠肝损伤中的作用及可能机制。2.探讨细胞焦亡（Pyroptosis）在利福平所致小鼠肝损伤中的作用。3.探讨FGF15及BLU9931对利福平所致小鼠肝损伤细胞焦亡和炎症因子IL-1β的影响。方法28只6-8周龄C57BL6小鼠（体质量在18-22g）随机分为正常组、模型组、FGF15组及FGFR4抑制剂（BLU9931）组,每组7只。除正常组外,其它三组（模型组、FGF15组及BLU9931组）均予以利福平(200mg·kg-1·d-1)灌胃,连续7天,BLU9931组在第1天利福平灌胃前6h以BLU9931(10mg·kg-1)灌胃;FGF15组在利福平灌胃1小时后予以FGF15(0.1mg·kg-1·d-1)腹腔注射,连续7天。造模7天后结束实验,检测肝功能,观察肝脏的病理学改变,检测肝脏甘油三酯（TG）、总胆固醇（TCHO）水平,采用ELISA检测小鼠肝脏FGF15、IL-1β水平,用蛋白质免疫印迹法（Western-blotting）检测肝脏FGFR4、CYP7a1、BSEP、Caspase-1、GSDMD的表达水平。结果1.正常组、模型组、FGF15组和BLU9931组的血清总胆红素（TBIL）分别为（2.63±0.51）、（25.09±4.85）、（19.57±3.72）和（39.53±7.14）umol/L;ELISA结果显示,这4组的肝组织FGF15表达量分别为（646.86±22.66）、（580.40±11.30）、（622.11±18.96）和（528.37±44.91）pg/g肝组织;WB结果显示,这4组的肝脏FGFR4的相对分子表达量分别为（0.34±0.06）、（0.16±0.02）、（0.29±0.05）和（0.10±0.02）;这4组的肝脏CYP7a1的相对分子表达量分别为（0.06±0.01）、（0.38±0.06）、（0.22±0.03）和（0.63±0.09）;这4组的肝脏BSEP的相对分子表达量分别为（0.42±0.07）、（0.26±0.04）、（0.36±0.03）和（0.19±0.03）。以上指标:模型组相比于正常组,差异均有统计学意义（P均＜0.05）;FGF15组相比于模型组,差异均有统计学意义（P均＜0.05）;BLU9931组相比于模型组,差异均有统计学意义（P均＜0.05）。2.WB结果显示,正常组、模型组、FGF15组和BLU9931组的肝脏Caspase-1相对分子表达量分别为（0.390±0.044）、（0.487±0.050）、（0.366±0.032）和（0.662±0.074）;这4组的肝脏GSDMD相对分子表达量分别为:（0.157±0.011）、（0.483±0.043）、0.314±0.037)和（0.782±0.091）;ELISA结果显示,正常组、模型组、FGF15组和BLU9931组的肝脏IL-1β蛋白分子量分别为（339.87±21.98）、（408.28±15.20）、（357.64±43.89）和（421.61±9.22）pg/g肝组织。以上指标:模型组相比于正常组,差异均有统计学意义（P均＜0.05）;FGF15组相比于模型组,差异均有统计学意义（P均＜0.05）;BLU9931组相比于模型组,除IL-1β（P＞0.05）外,余指标差异均有统计学意义（P均＜0.05）。结论1.FGF15/FGFR4信号通路在利福平所致小鼠肝损伤中起着重要作用,可能与其调控CYP7a1、BSEP表达有关。2.利福平所致小鼠肝损伤中存在细胞焦亡和IL-1β的增加。3.FGF15可通过抑制细胞焦亡和减少IL-1β产生改善利福平所致小鼠肝损伤,而BLU9931可通过促进细胞焦亡加重利福平所致小鼠肝损伤。
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