【摘 要】
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硼中子俘获治疗技术（BNCT）作为一种新型二元靶向性放射治疗技术受到了广泛的关注。与传统放射疗法相比,BNCT具有靶向性好、安全性高、杀伤性强的特点。然而,目前BNCT在应用过程中遇到了硼携带剂对肿瘤细胞特异性不高,肿瘤组织硼摄取量不足的问题。本论文设计了一种以细胞穿膜肽TAT修饰的邻碳硼烷为组装单元的纳米胶束硼携带剂。即将邻碳硼烷与细胞穿膜肽TAT相连接,然后通过薄膜水化法自组装得到Carbor
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.81871405,No.22077034）；
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硼中子俘获治疗技术（BNCT）作为一种新型二元靶向性放射治疗技术受到了广泛的关注。与传统放射疗法相比,BNCT具有靶向性好、安全性高、杀伤性强的特点。然而,目前BNCT在应用过程中遇到了硼携带剂对肿瘤细胞特异性不高,肿瘤组织硼摄取量不足的问题。本论文设计了一种以细胞穿膜肽TAT修饰的邻碳硼烷为组装单元的纳米胶束硼携带剂。即将邻碳硼烷与细胞穿膜肽TAT相连接,然后通过薄膜水化法自组装得到Carborane-TAT胶束,由于TAT的大量氨基存在,使Carborane-TAT胶束表面带正电荷,能够与带负电荷的透明质酸（HA）经过电荷吸附形成核壳结构的Carborane-TAT@HA胶束。Carborane-TAT@HA胶束具有实现EPR效应（高通透性和滞留效应）和主动穿膜的能力。论文由以下几个部分内容构成:第一章:对硼中子俘获治疗的原理以及硼携带剂的研究进展进行了综述。第二章:描述细胞穿膜肽修饰邻碳硼烷衍生物的合成过程,以及CarboraneTAT胶束和Carborane-TAT@HA胶束的制备与表征。结果表明:细胞穿膜肽修饰邻碳硼烷得到的两亲性化合物可自组装形成Carborane-TAT纳米胶束;进一步通过电荷吸附与HA层层组装得到Carborane-TAT@HA胶束;Carborane-TAT@HA胶束的Zeta电位为负值,可避免对血浆蛋白的非特异性吸附,从而实现长效循环;透明质酸壳层的存在使Carborane-TAT@HA胶束相比于Carborane-TAT胶束具有更好的稳定性和抗稀释性;Carborane-TAT@HA胶束在酸性环境下不稳定发生解体现象。第三章:对Carborane-TAT和Carborane-TAT@HA两种胶束进行了初步的生物学评价。结果表明:Carborane-TAT@HA胶束在全身循环过程中被HA壳层包裹,可以避免正常组织对它的非特异性摄取。通过纳米胶束EPR效应被动靶向到达肿瘤组织后,响应肿瘤微酸环境（p H6.5）使胶束解体暴露TAT,通过TAT介导药物穿透细胞膜进入细胞内部。动物体内分布实验表明Carborane-TAT@HA胶束在肿瘤组织中的摄取是正常组织的4倍。综上所述,该硼携带剂对肿瘤组织具有较高的选择性,显示出极好的药物递送潜力,并且可以满足BNCT的基本使用要求。
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