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2H吡唑是重要的五元氮杂环化合物,它具有较强的生物活性,在自然界中,它可以由适当取代α,p-不饱和酮类化合物生物转化,而自然产生的具有生物活性的类黄酮和异黄酮可作为其理想的合成单元,因此构建具有2H吡唑结构的杂环体系具有重要的意义。基于药物设计的原理,发现在2H吡唑的适当位置引入香豆素稠环骨架有利于形成稳定的构象,有助于活性的提高；同时,香豆素类化合物是一类重要的有机杂环化合物,具有抗菌、消毒、抗凝和抗肿瘤等多种生理活性,也是药物研究的一个热点。借助于分子模拟计算技术,本论文设计合成了9个系列分别含有芳基2H吡唑骨架和芳基2H吡唑香豆素骨架的新型化合物115个,通过元素分析、1H-NMR、13C-NMR、MS分析等手段确定了这些新化合物的结构,通过单晶X-射线结构分析确定了30个化合物的三维空间结构。对所有合成化合物进行了系统的活性筛选和构效关系研究,其中多数化合物具有良好的抗菌、抗癌活性。简述如下。(1)设计合成了2个系列1-乙酰-5-芳基-2H吡唑骨架化合物20个(1,2,3a～3b,4g～4t,5b,6),采用1H NMR,IR, ESI-MS和元素分析对所有化合物进行了表征,其中,用单晶X-ray确定了化合物2,4h,4q,4s,5b,6的结构。MTT法研究了所有化合物的对4株细菌(B. subtilis ATCC6633, E. coli ATCC35218, P. fluorescens ATCC13525and S. aureus ATCC6538)的活性。抗菌活性筛选结果表明,化合物5b,6的抗菌活性优于阳性对照活性(化合物5b对P. fluorescens ATCC13525的MIC值为1.562μg/mL,优于青霉素G的6.25μg/mL;化合物6对B. subtilis ATCC6633的MIC值为0.39μg/mL,优于新生霉素的0.78μg/mL)。构效关系研究表明,乙酰基氯化改造有利于抗菌活性的提高。(2)本部分设计合成了2个系列28个苯(乙)酰(砜)-芳基2H吡唑骨架化合物(7a-7v,8a-8g),采用1H NMR,13C NMR和元素分析对所有化合物进行了表征,其中,用单晶X-ray确定了化合物7a,7d,7e,7f,7h,7j,7l,7m,7n,7o,7q,7p,7t,7u,8c和8d的结构。为了明确酰基对该类结构的抗癌活性的影响,分子设计中用砜基对酰基进行了替换。MTT法研究了所有化合物的对3株癌细胞(PC3, Bcap-37及MGC-803)的活性。其中化合物7h,7q(化合物7h对PC3、Bcap-37、MGC-803的IC50分别为4.01±0.21,6.37±0.55,4.87±0.61μM,接近阿霉素的0.87±0.10,1.12±0.09,1.01±0.08μM；化合物7q对PC3、MGC-803的IC50分别为5.82±1.00,4.91±0.77μM,接近阿霉素的0.87±0.10,1.12±0.09,1.01±0.08μM)具有较好的抗癌活性。根据抗癌活性数据总结了初步的构效关系,其中乙酰基的改造有利于抗癌活性的提高。采用TRAP法测试了部分化合物对端粒酶的抑制活性,测试结果表明：具有较高抗癌活性的化合物7q对端粒酶也有一定的抑制活性(化合物7q对端粒酶的IC50为4.17±0.25μM,接近溴化乙锭的2.6±0.7μM。依据上述结果,推测该类化合物的抗癌活性是通过抑制端粒酶来达到。(3)本部分在上述初步的构效关系的基础上,基于乙酰基的改造,设计合成了2个系列31个2-(氨基)4,5-2H吡唑乙酮类化合物(9a～9q,10a～10n),采用1H NMR,13CNMR和元素分析对所有化合物进行了表征,其中,用单晶X-ray确定了化合物9d,9g,9k,9l,9n的结构。MTT法研究了所有化合物的对3株癌细胞(PC3,Bcap-37及MGC-803)的活性,部分化合物具有较好的抗癌活性。其中化合物9n,10e,10f,10h,10n对PC3细胞的IC50分别为3.44±0.46,4.07±0.35,3.11±0.11,3.67±0.22,3.58±0.11μM,接近阿霉素的0.87±0.10μM；其中化合物9b,9d,10h对Bcap-37细胞的IC50分别为4.96±0.99,5.35±0.55,4.07±0.18μM,接近阿霉素的1.12±0.09μM；化合物9c,9i,10i,10j,10n对MGC-803细胞的IC50分别为4.31±0.78,4.81±0.68,3.51±0.21,4.12±0.11,3.01±0.13μM,接近阿霉素的1.01±0.08μM。同时根据抗癌活性数据总结了初步的构效关系,其中吡唑骨架5位芳基取代基的乙酰化有利于抗癌活性的提高,直链胺基较环胺基更有利于活性。采用TRAP法测试了部分化合物对端粒酶的抑制活性,测试结果表明：具有较高抗PC3,Bcap-37活性的化合物10h对端粒酶也有一定的抑制活性(化合物10h对端粒酶的IC50为3.98±0.22μM,接近溴化乙锭的2.63±0.7μM)。更多化合物的细胞毒活性与端粒酶毒活性出现一定程度的一致性,揭示该类化合物有望成为高效的端粒酶抑制剂。(4)本部分设计合成了设计合成了3个系列36个酰(砜)基2H吡唑-香豆素类骨架化合物(1la-llj,12k-121,13a-13x),采用’H NMR,13C NMR和元素分析对所有化合物进行了表征,其中,用单晶X-ray确定了化合物13f,13k,13x的结构。MTT法研究了所有化合物的对3株癌细胞(PC3,Bcap-37及MGC-803)的活性,部分化合物具有较好的抗癌活性。其中化合物11i,13c,13f对PC3的活性效果最好,IC50值分别为2.98±0.15,1.87±0.11,1.92±0.13μM,接近阳性对照阿霉素效果(0.87±0.10μM)。化合物11j,13c,13i的抗乳腺癌细胞BCap-37的效果较好,ICso值分别为6.30±0.25,2.21±0.10,3.37±0.30μM,接近阳性对照阿霉素的抑制效果(1.12±0.09μM)。对于胃癌细胞MGC-803来讲,抑制活性较高的化合物llh,13d,13i的IC50值分别为2.02±0.23,4.88±0.28,2.96±0.15μM,接近阳性对照阿霉素的抑制效果(1.01±0.08μM。根据抗癌活性数据总结了初步的构效关系,对于乙酰(砜)基2H吡唑-香豆素类骨架,5位芳基上取代基的改变对活性影响不明显；1位上N的酰基及砜基的改变对这3种细胞的抑制效果影响较大；对于乙酰2H吡唑-香豆素类骨架化合物而言,1位上N的乙酰基直链胺基较环胺基更有利于活性。采用TRAP法测试了部分化合物对端粒酶的抑制活性,测试结果表明：具有较高抗PC3,Bcap-37活性的化合物lld,13a,13f对端粒酶也较高的抑制活性(化合物l1d,13a,13f对端粒酶的IC50值分别为4.01±1.00,3.87±0.61,3.00±0.16μM,接近溴化乙锭的2.63±0.7μM)。部分结构的细胞毒活性与端粒酶毒活性出现一致性,为基于该类结构的高效端粒酶抑制剂的筛选提供了部分思路。