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阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是最常见的渐进性神经退行性疾病,其临床特征表现为认知功能和行为的障碍。大脑中由β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)聚集形成的淀粉样蛋白斑块以及由过度磷酸化的tau蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结是AD的两个重要病理特征和致病因素。我们实验室前期鉴定出一个由核糖体蛋白质亚基S23编码基因Rps23发生返座而新生成的基因Rps23rg1,其过表达可以同时减少Aβ的产生和降低tau蛋白的过度磷酸化。本论文的研究中,我们发现磷酸化的tau蛋白(PHF-1)的水平在Rps23rg1基因敲除小鼠中显著升高。此外,虽然CDK5的蛋白总量没有变化,但是CDK5的活性以及其激活因子P35和P25的蛋白水平在Rps23rg1如基因敲除小鼠中明显升高。并且P35的降解速率在Rps23rg1基因敲除小鼠的原代神经元细胞中显著降低,过表达mRPS23RG 1可以明显加快P35的降解,而抑制蛋白酶体降解可以逆转P35的降解。同时,我们也发现mRPS23RGl对P35的降解调节与calpain对P35的切割无关。我们还发现mRPS23RGl蛋白可以通过其羧基端与P35的氨基端相互作用,并且mRPS23RGl与P35在细胞膜上有共定位,而在Rps23rg1基因敲除小鼠脑组织中细胞膜上P35的蛋白水平有明显的降低。此外,我们发现小鼠Rps23rg1的人类同源基因hRPS23RG1在其蛋白编码区域具有3个单核苷酸多态性(SNPs)位点:rs12543228、rs12543227 和 rs6468601。前二者连锁不平衡并导致 H73L/K75M 错义突变。我们初步研究发现rs12543228和rs12543227位点与AD有相关性,并且H73L/K75M突变使得hRPS23RG1对GSK3β和CREB的磷酸化调控功能丧失。我们的研究结果发现RPS23RG1的一个生理功能是调节P35的蛋白酶体降解过程,并表明人源RPS23RRG1基因与AD的相关性,从而为AD的分子致病机制提供了新的线索。