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目的：通过观察氯胺酮联合氟西汀在不同时间点对抑郁大鼠抑郁行为、脑内前额叶神经型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)-Dexras1通路相关蛋白表达的变化，探讨氯胺酮联合氟西汀改善抑郁大鼠抑郁症状的机制。 方法：健康成年雄性SPF级SD大鼠105只，2.5～3.0月龄，体重220～270 g，在慢性轻度不可预见性应激(chronic unpredictable mildstress，CUMS)模型制备后，挑选建模成功的CUMS抑郁模型大鼠96只并采用随机数字表法，将其随机分为4组（n=24）:抑郁对照组（D组）、氯胺酮组（K组）、氟西汀组（F组）及氯胺酮联合氟西汀组（KF组）。再根据给予药物处理时间的不同，各组随机分为2亚组(n=12）:处理3天组(D3，K3，F3，KF3)和处理7天组(D7，K7，F7，KF7)。D组行空白对照处理，K组给予氯胺酮10 mg/kg腹腔注射;F组给予氟西汀1.8 mg/kg灌胃;KF组氯胺酮10 mg/kg腹腔注射后，即刻给予氟西汀1.8 mg/kg灌胃。根据所在亚组分别给予各组连续3天或7天处理，每天1次。于建模前1d，建模后1d及药物处理结束后1d采用旷场实验和糖水偏好实验评价其抑郁状态，采用Morris水迷宫评价其学习记忆能力。所有行为学检测完成后1d处死大鼠，分别采用免疫组织化学法检测抑郁大鼠前额叶nNOS、CAPON的表达，采用western-blot法检测前额叶CAPON的表达，采用免疫荧光标记和激光共聚焦技术检测前额叶Dexras1的表达，采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）法检测前额叶nNOS mRNA、CAPON mRNA、Dexras1 mRNA的表达。 结果：(1)旷场实验评分:建模后，与建模前比较，各组大鼠水平活动距离和直立次数减少（P＜0.05），且各组间差异无统计学意义（P＜0.05）。在药物处理3天后，与D3组比较，K3组和KF3组水平运动距离、直立次数增多（P＜0.05）。在药物处理7天后，与D7组比较，K7组、F7组及KF7组水平运动距离、直立次数增多（P＜0.05），与F7组比较，KF7组水平运动距离、直立次数增多(P＜0.05)。 (2)糖水偏好比:建模后，与建模前比较，各组大鼠糖水偏好比降低（P＜0.05），且各组间差异无统计学意义（P＜0.05）。在药物处理3天后，与D3组比较，K3组和KF3组糖水偏好比升高（P＜0.05）。在药物处理7天后，与D7组比较，K7组、F7组及KF7组糖水偏好比升高(P＜0.05)，与F7组比较，KF7组糖水偏好比升高（P＜0.05）。 (3) Morris水迷宫实验评分:建模后，各组大鼠间逃避潜伏期和空间探索时间差异无统计学意义（P＞0.05）。在药物处理7天后，与D7组比，K7组和KF7组逃避潜伏期缩短、空间探索时间延长（P＜0.05）;其余各组间两两差异并无统计学意义（P＞0.05）。 (4)大鼠前额叶nNOS、CAPON及Dexras1蛋白的表达:在药物处理3天后，与D3组比较，K3组和KF3组nNOS蛋白及其mRNA表达下调(P＜0.05)，CAPON和Dexras1蛋白及其mRNA表达上调（P＜0.05）。在药物处理7天后，与D7组比较，K7组、F7组和KF7组nNOS蛋白及其mRNA表达下调(P＜0.05)，CAPON和Dexras1蛋白及其mRNA表达上调（P＜0.05），nNOS/CAPON比值下调（P＜0.05）;与F7组比较，KF7组nNOS蛋白及其mRNA表达下调（P＜0.05），CAPON和Dexras1蛋白及其mRNA表达上调（P＜0.05）。 结论：(1)氯胺酮对抑郁大鼠具有抗抑郁作用，且可以改善抑郁大鼠的学习记忆功能。 (2)氯胺酮联合氟西汀较单独使用氟西汀对抑郁大鼠的抗抑郁作用更强，且抗抑郁作用时间提前。 (3)氯胺酮联合氟西汀的抗抑郁机制可能与氯胺酮联合氟西汀可降低大鼠脑内前额叶nNOS的过度表达及升高其配体CAPON及Dexras1的表达，维持nNOS/CAPON的平衡有关。