胃肠激素在胃肠道、胰腺、肝脏、脂肪组织和中枢神经系统等涉及全身代谢调控的多种关键组织中均能发挥调节作用。基于胰高血糖素样肽1（GLP-1）开发慢性代谢性疾病治疗药物的策略已经得到验证,并且多种胃肠激素协同作用能够进一步提升药效。生长抑素受体5（SSTR5）属于抑制型G蛋白（Gi）偶联受体,主要表达于胃肠道、胰岛和垂体。胃肠道中SSTR5激活后抑制多种胃肠激素的分泌,如GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、酪酪肽（PYY）和缩胆囊素（CCK）等;胰岛中的SSTR5激活抑制胰岛素的分泌。拮抗SSTR5可以促进胃肠激素及胰岛素的释放,进而参与调控能量代谢及胆囊排空。因此SSTR5拮抗剂有望成为治疗二型糖尿病和胆囊疾病等慢性代谢性疾病的新疗法。本文中我们首先从开发新结构骨架的角度出发,基于4-氨甲基哌啶类先导结构探索了多种SSTR5拮抗剂骨架,得到了一类高活性的4-氟-4-羟甲基哌啶类核心环骨架。其中,化合物F5、F6具有个纳摩尔体外活性。对此类SSTR5拮抗剂骨架尾部片段的研究,发现了一类能保持活性且代谢稳定的单芳基尾部片段。采用构象限制策略进一步结构优化后,我们得到了一类高活性的螺环骨架,其中化合物H3对人源SSTR5(h SSTR5,IC50:0.84 n M)和鼠源SSTR5(m SSTR5,IC50:0.13 n M)的拮抗活性均低于1 n M。对化合物H3进行类药性质优化得到化合物I2。化合物I2的h SSTR5和m SSTR5拮抗活性分别为12 n M和9.2 n M,对h ERG钾离子通道无抑制作用(IC50＞40μM),并且体内外代谢稳定。在正常C57BL/6J小鼠口服葡萄糖耐量测试（OGTT）中,30 mg/kg的化合物I2可将血糖ΔAUC降低约45%。C57BL/6J小鼠胆囊排空实验中,与对照组相比,口服30 mg/kg化合物I2后小鼠胆囊重量降低约60%。鉴于化合物I2在现阶段的体内外药代、药效和安全性评价中表现良好,我们认为它可以作为候选化合物进行后续的研究。本文的工作为SSTR5拮抗剂的结构开发和SSTR5拮抗剂在相关疾病领域的研究应用奠定了基础。