研究背景及研究目的:癌症的发病率逐年增高、死亡率居高不下,使其成为当前三大死亡原因之一。恶性肿瘤疯狂生长和转移的重要原因之一是肿瘤细胞通过释放细胞因子和外泌体“教育”前来攻击的免疫细胞,特别是巨噬细胞,使其由抗肿瘤的M1型转变为具有抑制免疫反应和促进肿瘤生长功能的M2型,后者产生的精氨酸酶(Arg-1)通过消耗精氨酸而使T细胞受体(TCR)下调,并最终诱导T细胞凋亡,从而营造有利于肿瘤生长和转移的微环境。因此,开发将肿瘤相关巨噬细胞(TAM)由M2型向M1型转化的药物,是研发新型抗肿瘤药物的重要策略。前期的研究表明,肿瘤细胞产生的巨噬细胞移动抑制因子(MIF)与TAM向M2型极化以及促进肿瘤生长有重要关系。MIF有两个酶活性:其N末端第一位脯氨酸决定的互变异构酶活性以及其60位半胱氨酸决定的巯基蛋白氧化还原酶活性。大量的研究表明,MIF的互变异构酶活性与其诱导TAM向M2型极化以及促肿瘤生长的功能有关。本实验室通过高通量筛选,获得了MIF互变异构酶小分子抑制剂,IMG-122。本研究旨在探讨IMG-122对TAM表型以及乳腺癌生长的影响,并探讨其作用机理。实验方法:1.建立体外筛选药物实验:包括MIF酶活性实验、细胞增殖实验和CD74-MIF结合实验。2.利用体外细胞共培养技术,研究IMG-122在肿瘤细胞外沁体/培养上清和巨噬细胞共培养环境下对Arg1表达的影响。3.建立4T1乳腺癌肿瘤动物模型,探讨IMG-122是否可以抑制乳腺癌肿瘤的生长和转移,以及改善肿瘤微环境和调节TAMs极化作用及机理。实验结果:1.IMG-122在抑制MIF酶活、肿瘤细胞增殖和CD74-MIF结合三个实验中表现出良好的效果,因此IMG-122作为候选药物进行深入研究和探讨。2.在体外细胞共培养实验中,IMG-122能有效抑制TAMs向M2极化进而抑制Arg1的表达。3.动物实验结果表明,IMG-122能改善肿瘤小鼠机体状况并抑制肿瘤生长和转移。综合对TAMs极化分析结果表明IMG-122通过抑制TAMs向M2型巨噬细胞极化改善肿瘤微环境,使机体恢复正常免疫功能。结论:MIF抑制剂IMG-122能够调节肿瘤相关巨噬细胞的极化进而改善肿瘤微环境,抑制肿瘤的生长和进程。