目的：孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorders, ASD）是一种广泛性神经系统发育性疾病，人群发病率约为1％，给社会和家庭都造成了很大负担。ASD以持续性的社会交往障碍和重复刻板动作为特征。虽然近些年对孤独症的研究呈指数上升，然而对于孤独症的发病机制至今仍未阐明。近年来发现小脑可能在孤独症发病中起重要作用。在ASD患者标本中可以看到小脑浦肯野细胞减少，围产期小脑损伤也和 ASD发病有关。结节性硬化（ Tuberous sclerosis complex，TSC）是一类可以合并有ASD的遗传性疾病，由Tsc1或Tsc2基因突变，过度激活mTOR（mammalian target of rapamycin）通路引起。在TSC患者中也发现有小脑的病变，并且小脑病变和ASD症状有关。前期研究发现小脑浦肯野细胞（Purkinje cell，PC）Tsc1基因纯合突变的小鼠可以出现孤独症样的表现，包括社会行为异常，重复刻板动作等。代谢性谷氨酸受体5（metabotropic glutamate receptor5, mGluR5）是调节兴奋性神经递质传递的重要受体，目前在许多症状性孤独症和非症状性孤独症中均发现 mGluR5抑制剂可以改善孤独症相关的行为学表型，提示 mGluR5可能为孤独症的潜在治疗靶点。本研究旨在使用已经证实的孤独症模型 PC Tsc1突变小鼠来测试是否负性调节 mGluR5受体可以改善其孤独症样表现。　　方法：我们使用Tsc1 flox/flox（野生型，WT）和Tsc1flox/flox, L7Cre（PC Tsc1突变型，MUT）小鼠，从生后21天给予 mGluR5抑制剂 CTEP2mg/kg或给予同等剂量的Vehicle治疗。实验分组如下：WT+VEH， MUT+VEH，WT+CTEP， MUT+CTEP组。每48小时给药一次。治疗两周后开始进行行为学观察。我们对小鼠进行转棒试验、旷场试验、刻板行为观察、三厢试验、社会嗅觉试验、T型水迷宫试验等行为学测试。于10-12周灌注取脑，冰冻切片进行小脑免疫荧光染色，calbindin抗体染色检测浦肯野细胞数量，磷酸化 S6，磷酸化 Erk抗体染色检测表达水平。振动切片进行高尔基染色比较各组浦肯野细胞的树突棘密度。　　结果：与 WT+VEH组相比，MUT+VEH组小鼠运动协调性明显差，转棒实验中在棒上停留时间明显缩短，重复清洁动作时间明显增加，社会交往以及社会新奇能力变差，社会嗅觉变差，逆转记忆力明显下降。而 CTEP慢性治疗可以缓解 PC Tsc1突变小鼠的运动症状，恢复 PC Tsc1突变小鼠的社会交往和社会新奇能力，以及社会嗅觉表现。但逆转记忆能力未得到明显改善。从组织学层面，我们发现 CTEP慢性治疗可以减轻突变小鼠小脑浦肯野细胞丢失，抑制突变小鼠中升高的pS6和pErk水平。　　结论：我们发现应用mGluR5的负性变构调节物CTEP慢性治疗可以纠正小脑浦肯野细胞 Tsc1基因敲除小鼠的孤独症样行为，改善突变小鼠的运动协调性。这个作用机制可能与 mGluR5对 mTOR通路，Erk信号通路的调节有关。我们的结果说明了小脑浦肯野细胞 Tsc1基因敲除小鼠的发病可能与突触的异常信号调节有关，通过靶点药物治疗可以改善。也进一步提示症状性或非症状性 ASD可能都有共同的病理生理过程，与突触调节的蛋白合成有关。