登革热病毒(Dengue Virus)是一种能够引发登革热疾病的黄病毒属病毒，病患区主要分布在热带和亚热带地区。据世界卫生组织统计，世界上五分之二的人口将面临罹患登革热的危险。全球每年有超过5000万的登革热感染病例，其中50万例发展为登革出血热(DHF)和登革休克综合征(DSS)，严重的甚至导致死亡。由于登革热较高的死亡率，它已经成为严重危害人类健康的传染性疾病之一。遗憾的是，这种疾病在预防免疫方面，目前尚未研制出有效的疫苗。在疾病治疗方面，也未能有针对性的药物问世。因此，找到有效抗登革热病毒的抑制剂已经迫在眉睫。　　 登革热病毒是单股正链RNA病毒，可翻译成三种结构蛋白(核蛋白C，膜结合蛋白prM和包膜蛋白E)和七种非结构蛋白(NS1，NS2a，NS2b，NS3，NS4a，NS4b和NS5)。其中NS3蛋白具有丝氨酸蛋白酶的作用，与NS2b蛋白形成异源二聚体复合物，该复合物在病毒的多聚蛋白转录和水解过程中发挥重要作用。通过抑制蛋白酶复合物的活性我们可以阻断病毒的生长和繁殖。　　 随着2006年第一个活性登革热丝氨酸蛋白酶的单晶衍射结构的测定和2011年四肽醛抑制剂Bz-Nle-Lys-Arg-Arg-H与登革热丝氨酸蛋白酶复合物的晶体结构的解析，设计结构导向的丝氨酸蛋白酶抑制剂已经具备了先决条件。本文以登革热丝氨酸蛋白酶为靶点，基于蛋白酶晶体结构的特点，参考已报道的四肽醛 Bz-Nle-Lys-Arg-Arg-H(Ki=5.8μM)的结构，以三肽醛Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Lys(Cbz)-H为母核结构，通过选择不同的Linker构建一系列环肽小分子化合物，合理设计优化后进行了生物活性筛选。其中合成的目标化合物Ⅲ和X对DENV-2丝氨酸蛋白酶的抑制率均超过50％，目标化合物Ⅲ的抑制率-目标化合物Ⅲ的IC50值为35μM，EC50值为33μM，为设计针对丝氨酸蛋白酶NS2b/NS3pro为靶点的抗登革热病毒的抑制剂提供了一定的参考依据。