研究背景鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是头颈部中最常见的恶性肿瘤之一。在中国南方及东南亚发病率尤为高。约90%为未分化或低分化的鳞癌,具有恶性程度高,容易复发和远处转移的特性,且早期不易察觉,有75%新诊断的病例已是晚期(Ⅲ/Ⅳ期)。虽然放疗是治疗鼻咽癌的最常见的方法之一,治愈率大约50%,但对于晚期鼻咽癌失败几率也颇高,其主要原因是复发和远处转移,因此化疗是治疗晚期鼻咽癌主要手段之一。近年来,化疗在鼻咽癌治疗中取得了十分重要的进展,放化疗结合模式在局部复发和转移的鼻咽癌治疗中发挥了重要的作用。对于晚期鼻咽癌患者(Ⅲ/Ⅳ期),目前的治疗方法是联合化疗加放疗,铂类+氟尿嘧啶被认为是治疗晚期鼻咽癌最基础和最传统的化疗方案。但是对于晚期鼻咽癌的二线方案,仍然存在争议。肿瘤是细胞增生、分化和凋亡异常而引起的以细胞失控性生长和增生为主要特征的疾病。大量的研究结果表明,肿瘤发病的主要机制是细胞周期调控异常。正常的细胞从上一次分裂结束到下一次分裂完成所经历的整个时程包括G1,S,G2和M四阶段。肿瘤细胞调控失常多表现为正调节作用的细胞周期蛋白过度表达,而发挥负调节作用的细胞周期蛋白激酶抑制因子却常常失活。无论是非小细胞肺癌、胰腺癌以及乳腺癌还是头颈部鳞状细胞癌(口腔,鼻咽和喉部鳞癌),都是因为二者异常导致对细胞周期的调控发生改变,出现细胞DNA合成过度而导致肿瘤的发生。吉西他滨(gemcitabine,GEM)(商品名:健择<进口>,礼来公司:泽菲<国产>,江苏豪森药业)正是针对细胞周期异常的特异性抗代谢类化疗药物,它在酶的作用下转化为吉西他滨一磷酸盐(dFdCMP)、吉西他滨二磷酸盐(dFdCDP)和吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP)。dFdCTP与脱氧核苷酸竞争结合,插入DNA链中脱氧胞苷位点,与鸟苷配对,使DNA链合成停止,进而断裂、细胞死亡并清除肿瘤细胞。相关研究和系统评价证实了吉西他滨在非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤的疗效,并被美国FDA批准为非小细胞肺癌、胰腺癌以及乳腺癌的一线化疗药。吉西他滨联合卡铂成为现今非小细胞肺癌治疗的用药方案,也是目前治疗晚期胰腺癌的“金标”化疗药物。正因为此作用原理,有临床医生认为既然吉西他滨在非小细胞肺癌、胰腺癌以及乳腺癌有非常理想的疗效,理应在治疗鼻咽癌方面也有同样效果。因此,目前在临床实际工作中,许多临床医生在治疗鼻咽癌方面进行了尝试性治疗。到目前为止,不同研究者的结论各不相同,甚至相互矛盾。有回顾性研究以及Ⅱ期临床试验支持吉西他滨单药和联合应用于治疗鼻咽癌,认为吉西他滨在鼻咽癌的治疗中显示出了巨大的优势,毒副反应小,可以取代铂类为基础的化疗而作为鼻咽癌治疗的一线用药。而有的研究则认为用吉西他滨联合用药治疗鼻咽癌效疗虽然肯定,但是代价也是惨重的,在消除肿瘤细胞的同时,它对骨髓的严重抑制和消化道的影响也不容忽视,建议临床应用吉西他滨治疗鼻咽癌应慎重,不推荐吉西他滨作为治疗鼻咽癌的一线化疗方案。最近又有研究提示吉西他滨联合用药对铂类耐药的晚期鼻咽癌有效,且患者可耐受其毒性反应,值得临床进一步观察。所以有人提出:在保持一线治疗方案仍然为氟尿嘧啶+顺铂,二线治疗方案可以考虑吉西他滨作为铂类治疗后的挽救方法。可见对于吉西他滨在鼻咽癌化疗中的地位,从国内外众多的临床试验研究结果来看,说法不一,均无系统的、明确的、一致的观点。这主要是由于各项研究受种种因素的限制,造成对吉西他滨化疗鼻咽癌的评价出现类似“瞎子摸象”局限性。但吉西他滨在消除肿瘤细胞的同时,它对骨髓的严重抑制和消化道的影响也不容忽视。那么,吉西他滨用于鼻咽癌的化疗是否具有科学根据呢?疗效比起传统方案是否更好呢?目前仍缺乏系统评价来回答这些问题。因此,必须对吉西他滨的临床应用进行有效的监管,对扩大吉西他滨适应症进行科学的论证,否则一旦发生滥用,其后果将十分严重。对吉西他滨治疗鼻咽癌的评价既不能单凭个人经验,也不应该盲从专家意见,更不应该“从众”,必须基于深刻的理论研究和大量的临床证据。循证医学(evidence-based medicine,EBM)的系统评价(systematic review,SR)被认为是当今最合理、科学、全面的评价方法。因此本研究拟用循证的方法,通过收集2008年3月以前的全世界已经发表的、正在进行的关于吉西他滨治疗鼻咽癌的随机和半随机对照试验进行系统评价,试图通过Meta分析探讨吉西他滨为基础的化疗在治疗晚期鼻咽癌上的地位,从而为临床合理治疗提供循证依据。研究目的1、临床调查分析,了解吉西他滨的临床用药情况。2、明确吉西他滨治疗晚期鼻咽癌的可行性。3、以循证理论为基础,对目前临床应用吉西他滨治疗晚期鼻咽癌进行较为全面和科学的系统评价,并提出合理化建议。4、以科学的研究结论指导临床实践,为提高鼻咽癌的治疗质量、减少患者痛苦、降低治疗成本提供依据。研究方法1、临床用药调查,筛选化疗靶药:根据临床肿瘤化疗药物的流行病学调查,以吉西他滨为切入点,通过医学文献数据库查找吉西他滨的研究报道,再与循证医学相关数据库比对,明确吉西他滨的临床应用情况和基础研究水平,设定具体的、对今后研究方向有提示意义、对临床实践有指导意义分析内容。2、规定纳入标准和剔除标准:根据分析内容进一步规定纳入标准和剔除标准(如仅包括随机化临床对照试验,还是也包括半随机对照试验)。3、检索策略:在Meta分析的设计中,需要定义检索的策略。包括检索使用的关键词及其顺序、检索方法、文献类型。本研究检索关键词中文定义为“晚期鼻咽癌”、“鼻咽肿瘤”、“吉西他滨”、“健择”、“泽菲”,英文定义为“nasopharyngeal carcinoma、NPC、NPCa”,“Gemcitabine”、“Gemzar”“Zefei”,以鼻咽癌和吉西他滨等不同表述式作为主题词,自由词,运用逻辑符、通配符、范围符等制定检索式,检索相关的随机对照试验(randomized controlledtrial,RCT),获得较全面的资料,本研究拟从多个电子文献库包括(MEDLINE数据库、EMBASE数据库、中国生物医学文献数据库、中国期刊网、Cochrane图书馆临床对照实验资料库、EBSCO循证医学数据库、OVID数据库等)进行检索,收集已公开发表的包含吉西他滨的文章。4、研究文献的评估:先对文献进行评估,按Cochrane系统评价手册4.2.2版关于RCT的质量评价标准进行文献质量评价:①随机方法是否正确;②是否采用肓法;③是否做到分配隐藏;④有无失访或退出;如有失访或退出时,是否采用意向治疗(imemion to treat,ITT)分析。所有质量标准均满足,发生选择性偏倚、实施偏倚、损耗性偏倚和测量偏倚的可能性最低,评为A级;如其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足(或不清楚),则该研究存在相应偏倚的可能性为中等,评为B级;如其中任何一条或多条完全不满足(未使用或不正确),则该研究存在相应偏倚的高度可能性,评为C级。由两名评价员独立检索并提取资料,意见不一致时通过讨论解决。5、收集数据和资料分析:对文献进行评估之后,筛选出符合的文献进行分析,进一步确定研究结果所使用的指标,统计分析方法和如何报告结果等,其中确定统计分析的方法,包括效应尺度的选择、效应的综合、置信区间的估计、齐性检验以及模型的选择。6、结果的解释和研究的追踪:通过综合足够多的研究结果,以得到本课题的结论。如果Meta分析的结果仍不能下确切的判断,也需要提供进一步研究的方向,并继续追踪吉西他滨在鼻咽癌领域的研究进展。统计方法1、第一部分:计量资料用均数±标准差((?)±s)表示,有效率和总不良反应发生率的比较均用x~2检验进行,所有统计分析均用SPSS13.0软件包完成。2、第二部分:所有数据输入Cochrane系统评价软件RevMan4.2.2进行Meta分析。结果1、对本院吉西他滨的用药情况进行回顾调查,我院鼻咽癌的一线化疗方案主要是PF方案(氟尿嘧啶+顺铂方案)以及TPF方案(紫杉特尔+氟尿嘧啶+顺铂方案),吉西他滨应用于鼻咽癌的化疗并不多见。2、统计学检验结果表明:含吉西他滨的化疗方案在我院非小细胞肺癌(x~2=1.0,P=0.593)、胰腺癌(x~2=0.709,P=0.450)、乳腺癌(x~2=1.0,P=0.521)、膀胱癌(x~2=0.415,P=0.305)一线治疗中有效率的总体趋势高于不含吉西他滨的一线方案,但未达到统计学差异。在卵巢癌(x~2=0.68,P=0.407)的一线治疗中有效率低于不含吉西他滨的一线方案,也未达到统计学差异。3、进口吉西他滨(健泽)无论联合卡铂还是顺铂,其有效率均高于国产吉西他滨(泽菲)与相应铂类联合应用,且有统计学差异(x~2=10.019,P=0.002),(x~2=10.949,P=0.001),总不良反应发生率无统计学差异(x~2=0.076,P=0.783),(x~2=0.000,P=1.0);健泽联合顺铂使用时,有效率高于其联合卡铂,但无统计学差异(x~2=0.189,P=0.664),泽菲联合顺铂高于泽菲联合卡铂方案,但无统计学差异(x~2=0.01,P=0.921);吉西他滨联合用药方案比单独用药方案具有更高的有效率(x~2=10.068,P=0.002),但联合用药方案的总不良反应发生率比单独用药高,(x~2=14.199,P＜0.001);3周疗法的有效率高于4周疗法(x~2=0.982,P=0.386),总不良反应发生率低于4周疗法(x~2=1.065,P=0.571),但均无统计学差异;DUI值健泽为0.924,小于1,泽菲为1.031,略大于1,通过t检验比较两组均值差别无统计学意义(t=1.476,P=0.2);成本效果比分析结果表明:健泽组的总药品费、人均一疗程费用均高于泽菲组,健泽组的成本-效果比低于泽菲组,通过秩和检验比较两组均值差别有统计学意义(Z=-2.405,P=0.016)。成本-效果比最低的为最佳治疗方案。故含健泽的化疗方案可以认为是最佳方案。4、Meta分析结果表明:在治疗晚期鼻咽癌中,GP方案(吉西他滨+顺铂)与PF方案(氟尿嘧啶+顺铂)的1年、3年生存率相似[相对危险度=1.12,95%可信区间(0.88,1.42),P=0.37]、[相对危险度=1.40,95%可信区间(0.95,2.07),P=0.09],但总缓解率更高[相对危险度=1.13,95%可信区间(1.22,1.26),P=0.02],对骨髓抑制和引起消化道反应明显较低[相对危险度=0.47,95%可信区间(0.26,0.86),P=0.01],[相对危险度=0.47,95%可信区间(0.30,0.75),P=0.001],[相对危险度=0.23,95%可信区间(0.04,0.86),P=0.03];GC方案(吉西他滨+顺铂)比GEM方案(单用吉西他滨)有明显更高的缓解率[相对危险度=1.81,95%可信区间(1.06,3.08),P=0.03]和1年生存率[相对危险度=1.78,95%可信区间(1.03,3.06),P=0.04],但3年生存率无显著差异[相对危险度=2.01,95%可信区间(0.80,5.05),P=0.14];GC方案比GEM方案具有更高的骨髓毒性和消化道反应[相对危险度=1.77,95%可信区间(1.09,2.86),P=0.02],[相对危险度=2.08,95%可信区间(1.21,3.57),P=0.008],[相对危险度=1.91,95%可信区间(1.04,3.50),P=0.04];GEM+CBP方案(吉西他滨联合卡铂)与DOC+DDP方案(紫杉醇联合顺铂)相比,具有明显更高的缓解率P＜0.01;吉西他滨不同的给药方式比较,动脉灌注的缓解率(P=0.013)、1年生存率(P=0.018)、中位生存时间均(P=0.03)明显高于静脉滴注。结论1、吉西他滨在我院作为非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌等实体瘤的一线化疗与临床中常见的一线化疗方案相比具有相对更优越的发展趋势,作为卵巢癌的一线化疗与临慈?＜囊幌呋品桨赶啾任廾飨杂攀啤?2、吉西他滨联合卡铂或顺铂,其疗效和不良反应均无差别。但进口吉西他滨疗效优于国产吉西他滨。3、进口吉西他滨的化疗,人均疗程费用高于国产吉西他滨,但结合疗效分析,总体而言,其成本-效果比较低,故可认为是最佳治疗方案。4、吉西他滨治疗晚期鼻咽癌有确切临床疗效,无论是单药还是与其他药物的联合用药均具有与当前一线经典方案相当的疗效和更低的毒副作用,可以作为治疗鼻咽癌复发的二线化疗推荐药物,但是作为指南推荐的一线用药仍然需要更多的实践来证实。