【摘 要】
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以β-淀粉样蛋白（amyloidβ,Aβ）在脑内聚集为主要特征的阿尔兹海默症目前还没有疗效显著的治疗手段。Aβ低聚物在细胞膜表面的聚集是该疾病重要的病理特征。Aβ的聚集最终会导致细胞穿孔而死亡,而细胞膜的结构和组成对Aβ在膜表面的吸附会产生影响。最近的研究发现,磷脂层中含有多不饱和脂肪酸（PUFA）对阿尔兹海默症的预防有积极作用,而胆固醇的存在则会加速Aβ的聚集。但Aβ与PUFA磷脂层以及胆固醇相
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以β-淀粉样蛋白（amyloidβ,Aβ）在脑内聚集为主要特征的阿尔兹海默症目前还没有疗效显著的治疗手段。Aβ低聚物在细胞膜表面的聚集是该疾病重要的病理特征。Aβ的聚集最终会导致细胞穿孔而死亡,而细胞膜的结构和组成对Aβ在膜表面的吸附会产生影响。最近的研究发现,磷脂层中含有多不饱和脂肪酸（PUFA）对阿尔兹海默症的预防有积极作用,而胆固醇的存在则会加速Aβ的聚集。但Aβ与PUFA磷脂层以及胆固醇相互作用的机制尚不清楚,为此本文采用分子动力学方法模拟了Aβ（25-35）单体和含有不同双键数目的磷脂分子的相互作用以及在混有不同含量的胆固醇时Aβ（15-42）二聚体和POPE、DDOPE两种膜的相互作用。（1）研究了双键数目不同的四种磷脂分子层:1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱（POPC）、1-硬脂酰-2-花生四烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱（SAPC）、1-硬脂酰-2-二十二碳六烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱（SDPC）和1,2-二花生四烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DAPC）与毒性片段Aβ（25-35）单体的相互作用。研究发现,随着双键数目的增加,Aβ（25-35）倾向于停留在膜的表面而不是深入膜内,并且Aβ（25-35）与膜相互作用加强,尤其是Lys28残基和膜之间的静电相互作用。最重要的是Aβ（25-35）的螺旋结构被打破,多肽链呈现无规形式,这暗示PUFA可能会阻止Aβ（25-35）在膜内进一步地聚集成有害的低聚物。（2）研究了1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（POPE）和1,2-二十二碳六烯酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（DDOPE）中混入不同含量的胆固醇时,Aβ（15-42）二聚体与膜的相互作用。研究发现,二聚体与POPE膜的相互作用很弱,虽然在加入40%胆固醇后其与膜相互作用加强,但仍在膜外保持部分β-sheet结构。当二聚体与DDOPE膜相互作用时二聚体部分残基进入膜内,但当胆固醇含量增高到60%时,二聚体有被排出膜外的倾向。此外,即使在胆固醇含量高达60%时,二聚体只会特异性地与DDOPE相互作用,其与胆固醇相互作用很弱并且相互作用能主要是二聚体和DDOPE间的静电势能。最后发现二聚体和DDOPE之间特异性的相互作用来源于此种相互作用能释放更多的水分子增加系统的熵。
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