富亮氨酸重复结构（Leucine-rich repeats，LRRs）家族成员在免疫系统对病原微生物的识别和对免疫细胞的功能调节方面起着重要的作用。它们在天然免疫中发挥着重要的抗感染功能，并在免疫耐受、特异性抗感染免疫以及多种人类重大疾病的发生发展过程中扮演着重要的角色。　　通过生物信息学软件分析鉴定了两个新的 LRR蛋白受体：LRRC19和LRRC33。蛋白结构分析显示二者都属于I型跨膜蛋白，胞外包含LRR结构域。通过组织定位发现LRRC19在小鼠肾脏和小肠中高表达，而LRRC33在小鼠的胸腺、脾、肾和肺组织中表达量较高。此课题在前期研究的基础上，通过构建基因敲除鼠，建立各种动物模型，解析 LRRC19在肾感染和肠免疫发生发展过程中的作用和分子信号机理，同时分析了 LRRC33对免疫细胞的分化和功能的影响。　　1. LRRC19在肾脏抗感染过程中起着主要的杀菌作用。　　通过建立尿道感染模型，解析 LRRC19在致病性大肠杆菌引起的肾感染过程中的作用。结果发现肾小管上皮细胞表达的 LRRC19可以识别细菌的感染，通过与TRAF2和TRAF6直接结合，抑制TRAF2的降解，促进TRAF6的K63位点泛素化，促进炎症相关信号通路NF-κB和MAPK的活化，增强炎症因子TNF-α、TIL-6和趋化因子MCP-1、MIP-2的表达。同时LRRC19还能直接调控肾小管上皮细胞分泌抗菌物质如Cathelicidin、C型凝集素成员Reg3γ以及杀菌肽α-defensin-5，对肾脏感染的细菌进行清除和杀伤。LRRC19还能识别革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌和粪链球菌的感染，在肾脏感染中起着主要的促炎杀菌作用。　　2. LRRC19通过调控肠道菌群影响肠免疫的发生和发展。　　前期调查发现LRRC19在维持肠道菌群平衡中发挥着重要的作用。LRRC19敲除后，小鼠肠道菌群发生了明显的变化，由肠上皮细胞分泌的能够调控肠道菌群构成的杀菌物质成分如Reg家族成员也明显减弱。LRRC19敲除后小鼠肠道的免疫细胞群以及不同的 T细胞亚群都比正常的野生鼠数目有所减少，说明LRRC19不仅可以调节肠道菌群的平衡还能影响肠道免疫的发生和发展。我们筛选到一株肠道表达有明显差异的乳酸杆菌菌株，LRRC19敲除后乳酸菌属在肠道中比例明显降低。通过体外刺激肠上皮细胞解析肠道菌群对 LRRC19的调控机理。结果发现肠上皮细胞表达的 LRRC19可以识别乳酸菌的菌体成分，通过TRAF2和TRAF6介导炎症信号通路NF-κB和MAPK的活化，促进趋化因子CCL6、CCL9、CXCL9和CXCL10的表达，影响免疫细胞群的分化，调节肠免疫的发生。　　3. LRRC33通过抑制TLR信号通路的活化抑制免疫细胞的功能。　　前期体外调查发现LRRC33可以抑制TLR介导的信号通路的活性，通过构建基因敲除鼠进一步证实 LRRC33在 TLR信号通路中的负向调控作用。LRRC33-/-和LRRC33+/-鼠更容易受TLR配体的调控，LRRC33-/-鼠树突细胞和巨噬细胞中炎症信号通路NF-κB和MAPK的活化程度更强且炎症因子的释放量更多。人的单核细胞中沉默掉LRRC33后可以促进TLR的信号通路活性。TLR配体如LPS、PGN和PolyI:C可以影响LRRC33启动子区的甲基化修饰，抑制H3K4me3同时促进H3K27me3的甲基化修饰程度，进而调控LRRC33的表达。当沉默掉H3K4me3甲基化酶MLL和RBBP5之后，LRRC33启动子区H3K4me3的富集减弱，LRRC33的表达降低。而当沉默掉EZH2和EED后，LRRC33的表达增强。LRRC33和TLR之间存在负反馈调控，共同维持免疫系统的平衡。