【摘 要】
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目的:异莲心碱（Isoliensinine,Iso）具有明显抗肝癌、三阴乳腺癌和结直肠癌的活性,但目前其对肺癌的抗肿瘤活性研究未见报道。本课题旨在结合转录组测序方法、细胞生物学及分子生物学实验,探究Iso抗肺癌的具体分子机制,为天然产物Iso的抗肿瘤研究提供理论依据,为肺癌的防治提供新的候选化合物。方法:1.CCK8、平板克隆系列实验阐明Iso抑制肺癌细胞株（A549,H1299和H446）的增殖
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目的:异莲心碱（Isoliensinine,Iso）具有明显抗肝癌、三阴乳腺癌和结直肠癌的活性,但目前其对肺癌的抗肿瘤活性研究未见报道。本课题旨在结合转录组测序方法、细胞生物学及分子生物学实验,探究Iso抗肺癌的具体分子机制,为天然产物Iso的抗肿瘤研究提供理论依据,为肺癌的防治提供新的候选化合物。方法:1.CCK8、平板克隆系列实验阐明Iso抑制肺癌细胞株（A549,H1299和H446）的增殖活性,明确Iso影响肺癌细胞生长的时间和浓度效应;2.采用流式细胞术检测Iso是否对肺癌细胞株的周期分布和凋亡具有影响;3.转录组测序方法明确Iso引起的肺癌细胞的差异表达基因（Different Expression Genes,DEGs）;4.GO功能分析与KEGG富集分析阐明Iso调控的信号通路变化;5.蛋白质免疫印迹法证明核心变化通路的蛋白质的表达情况。结果:CCK8实验中,随着Iso给药时间和给药浓度的递增,Iso对肺癌细胞的增殖活性抑制作用逐渐增强。CCK8实验结果提示,当Iso的浓度增加到10μM,作用时间为48 h的时候,其显著抑制肺癌细胞株的增殖活性。在平板克隆实验中,即使Iso的浓度为1μM,也可以显著抑制肺癌细胞增殖。流式细胞实验显示,Iso可以将肺癌细胞阻滞在G1期,且诱导肺癌细胞凋亡,这种效应随着浓度增加而增强。转录组测序结果亦表明,当|log2（Fold Change）|＞2,P＜0.05时,空白组和高剂量组共有差异表达基因1683个。结合GO、KEGG分析显示,Iso主要通过调控神经受体-配体相互作用、细胞因子-细胞因子受体间相互作用、PI3K/Akt信号通路、MAPK信号通路和Ras信号通路等阻滞肺癌细胞增殖,并促进肺癌细胞凋亡。蛋白免疫印迹实验证实,Iso可以呈时间依赖和剂量依赖的方式抑制Akt/m TOR/LC3通路活化。结论:1.Iso抑制肺癌细胞增殖,诱导肺癌细胞凋亡。2.Iso抑制Akt/m TOR/LC3信号通路活性进而发挥抗肺癌作用。
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