【摘 要】
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研究背景随着检测技术的日益优化,甲状腺癌的检出率呈高速增长的态势,其适度诊疗是目前关注的焦点。分化型甲状腺癌腺外侵犯（ETE）和淋巴结转移（LNM）是重要的临床病理特征,分析其临床特点、影响因素及对预后的影响,同时利用单细胞测序（scRNA-seq）寻找早期诊断、预测预后及治疗的新靶点,寻找与甲状腺乳头状癌发病相关的危险因素,了解甲状腺癌发生发展的潜在机制,亟需探索新的治疗策略。研究方法回顾性分析
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研究背景随着检测技术的日益优化,甲状腺癌的检出率呈高速增长的态势,其适度诊疗是目前关注的焦点。分化型甲状腺癌腺外侵犯（ETE）和淋巴结转移（LNM）是重要的临床病理特征,分析其临床特点、影响因素及对预后的影响,同时利用单细胞测序（scRNA-seq）寻找早期诊断、预测预后及治疗的新靶点,寻找与甲状腺乳头状癌发病相关的危险因素,了解甲状腺癌发生发展的潜在机制,亟需探索新的治疗策略。研究方法回顾性分析2017年1月至2021年12月首次行甲状腺手术的707例甲状腺癌患者资料,术后病理明确ETE和LNM发生情况。采用Logistic回归分析评估与ETE和LNM相关的一般特征和病理特征,采用Kaplan-Meier分析评估ETE和LNM对甲状腺癌的预后影响。从scRNA-seq数据中筛选出脂质运载蛋白2（LCN2）,通过生物信息学分析、免疫组织化学染色、实时荧光定量PCR验证LCN2在甲状腺癌患者标本和甲状腺癌细胞系中的表达情况,分析其表达水平与肿瘤分期、转移和预后等临床病理特征的关系。利用siRNA敲低LCN2在甲状腺癌细胞中的表达,应用流式细胞术检测细胞周期、EdU掺入法检测细胞增殖、transwell体外侵袭实验和划痕愈合实验来观察LCN2对甲状腺癌细胞增殖侵袭表型的影响,Western Blot检测关键信号通路蛋白水平的表达。通过功能回复实验验证LCN2对甲状腺乳头状癌细胞的调控机制。研究结果DTC患者平均年龄为43.6±12.9岁,男女比例约为1:3.31。共有169例伴有腺外侵犯;行淋巴结清扫的患者共578例,其中淋巴结转移331例。多因素logistic回归分析提示:年龄≥55岁、肿瘤最大径2＜T≤4cm、中央区淋巴结转移、颈侧区淋巴结转移、合并脉管癌栓、多发病灶为DTC伴有ETE的独立危险因素（均p＜0.05）。原发灶外侵周围纤维组织/脂肪组织、原发灶外侵带状肌或邻近器官、多发病灶为DTC伴有LNM的独立危险因素（均p＜0.05）;而女性、年龄≥55岁是DTC伴有LNM的独立保护因素。伴有LNM的DTC患者复发风险较无伴有 LNM 者增加 2.954 倍（95%CI 1.105-7.902,p=0.031）。甲状腺癌中LCN2表达显著增加,且与不良临床病理特征（如分期晚、淋巴结转移、腺外侵犯）有较强的相关性,是预后不良的预测因子。与不伴有LNM的甲状腺乳头状癌组织相比,LCN2在伴有LNM的甲状腺乳头状癌组织中表现更高的表达水平。LCN2在B-CPAP细胞中表达水平更高,敲低LCN2能显著减弱甲状腺癌细胞体外增殖、侵袭和迁移表型。在B-CPAP细胞敲低LCN2后,细胞周期调节蛋白Cyclin D1和p21表达减少,磷酸化的AKT表达水平减少。与敲低LCN2组相比,AKT激动剂SC79处理组细胞的p-AKT、p-GSK-3β、Cyclin D1的表达增加,细胞增殖率明显增加,且G1期细胞阻滞程度明显减弱（p＜0.05）。研究结论分化型甲状腺癌腺外侵犯和淋巴结转移对术后复发具有显著意义,颈部淋巴结转移是PTC患者较高复发率的主要危险因素。LCN2与PTC淋巴结转移密切相关。LCN2通过AKT/GSK-3β/Cyclin D1信号通路,参与调控细胞周期,从而调节甲状腺乳头状癌增殖、侵袭和迁移,在甲状腺癌中发挥促癌功能。LCN2可能是甲状腺乳头状癌治疗的一个新靶点。
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