巨噬细胞集落刺激因子受体(Colony stimulating factor-1 receptor, CSF1R)属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族。研究发现CSF1R及其配体CSF-1的过表达广泛存在于各类实体肿瘤中，并在肿瘤恶性增殖、血管生成、转移和微环境调控等方面发挥重要作用。同时，CSF-1/CSF1R信号通路的异常激活也与病人的不良预后以及肿瘤的治疗耐受密切相关。大量基础和临床研究表明，CSF1R小分子抑制剂的靶向治疗或与其他药物的联用均可有效地延缓肿瘤进程并提高药物敏感性，表明CSF1R是肿瘤治疗的一个理想的潜在靶点。现有的CSF1R小分子抑制剂仍处于新药研究的早期阶段，至今无选择性CSF1R抑制剂进入市场。因而，设计和合成具有新颖骨架的CSF1R抑制剂是十分迫切的。　　本文以筛选组内小分子库得到的化合物2-1为先导分子，应用基于结构的药物优化策略，设计合成了一系列嘧啶并嘧啶酮类的新型CSF1R抑制剂。其中，化合物2-2ao和2-2aq表现出了良好的激酶活性，IC50值分别为2.0和2.1 nM。但较差的药代动力学性质，限制了它们的进一步开发。因而，我们在抑制剂2-2ao和2-2aq的基础上，通过提高分子的代谢稳定性来进一步改善分子药代性质。代表性化合物2-2bw表现出良好的体内药代动力学性质，口服给药后其药时曲线下面积(AUC(0-∞)达到6462μg/L·h，最高血药浓度(Cmax)达2515 μg/L，并且口服生物利用度也提高到了44.4％。它同时表现出很好的CSF1R激酶抑制活性（IC50值3.0 nM）和结合亲和力(Kd值为4.5 nM)。在对408种激酶进行筛选时，化合物2-2bw也表现出了较好的激酶选择性，其选择性系数S(35)、S(10)和S(1)分别为0.094、0.042和0.015。随后的蛋白免疫印迹实验显示2-2bw能显著抑制CSF1R及其下游蛋白AKT的磷酸化水平。进一步生物学研究表明，2-2bw可剂量依赖地抑制肿瘤细胞诱导的RAW264.7巨噬细胞迁移过程。更为重要的是，在前列腺癌细胞LNCaP与巨噬细胞共培养的体外模型中，2-2bw可剂量依赖地抑制该癌细胞的增殖。　　本论文通过合理的药物设计和结构优化策略，成功得到具有良好生物活性和药代性质的CSF1R小分子抑制剂，为今后小分子药物提供了重要的候选化合物。