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研究背景:焦虑是当今社会最普遍的精神障碍之一。已有研究认为前额叶皮层、海马和杏仁核等脑区及其神经回路的病理改变是焦虑症形成和发展的基础,其中5-羟色胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸盐等神经递质受体已经成为治疗焦虑的主要药物作用靶点;但是药物治疗起效慢且存在副作用。针对焦虑症的心理行为疗法不仅效果显著而且能避免药物治疗的副作用,因此越来越受到重视。虽然心理行为疗法改善焦虑症的细胞分子机制还不清楚,但其中或多或少通过改善病人的记忆能力起作用。因此,研究奖赏记忆缓解焦虑的细胞分子基础是一个重要的科学问题。这一问题的研究将有助于进一步理解心理行为疗法缓解焦虑的机制并开发更好的治疗方法。 研究策略与方法:建立以DBA/2小鼠和C57小鼠为研究对象的奖赏记忆改善焦虑的行为模型。实验小鼠被分为奖赏训练组和无奖赏对照组。在高架十字迷宫上通过食物奖赏训练小鼠形成奖赏性工作记忆并评估其焦虑行为的改善。为了阐明其细胞分子机制,我们应用在体场电位记录技术研究小鼠大脑内嗅皮层贯通纤维—海马齿状回颗粒细胞的突触传递效率,应用细胞成像和细胞免疫组化技术分析颗粒细胞树突棘的形态学特征和其中蛋白激酶C的表达水平,应用蛋白激酶C的抑制剂chelerythrine来分析蛋白激酶C在奖赏记忆缓解焦虑相关过程中的作用。 研究结果:相对于无奖赏对照组,接受奖赏训练的小鼠表现为与奖赏相关的空间记忆的形成和焦虑行为的改善;分析显示两者具有相关性。电生理实验研究表明,在奖赏训练组的小鼠,诱导海马齿状回突触传递长时程增强的成功率显著增加且表达幅度显著提高。细胞成像实验研究显示,在奖赏训练组的小鼠,海马齿状回颗粒细胞的树突棘密度显著增加,树突棘头部和颈部显著拓宽。免疫组化实验研究表明,在奖赏训练组的小鼠,海马齿状回颗粒细胞树突棘中蛋白激酶C的表达水平显著升高。药理学实验研究显示,蛋白激酶C抑制剂chelerythrine抑制奖赏工作记忆的形成,焦虑行为的改善,齿状回长时程突触传递增强的表达以及海马颗粒细胞树突棘的形态可塑性。 结论:在高架十字迷宫上的食物奖赏训练诱导小鼠形成奖赏和空间信息相关的工作记忆并改善其焦虑行为。其细胞分子基础依赖于蛋白激酶C介导的长时程突触传递增强。