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熟休克蛋白70(Heat shock protein70,HSP70)是HSPs家族中最重要的一员,进化上高度保守,其结构主要由一个N端高度保守的ATPase功能域和一个C端区域组成,C端区域又可以分成一个保守的多肽结合功能域(polypeptide-binding domaim)和一个不保守的靠近C端的可变区功能域。HSP70是胞内广泛存在的一个分子伴侣能够维持细胞的完整性包括正常生长和生理病变。IL-1是一种促炎细胞因子,主要由LPS刺激的单核/巨嗜细胞产生,在机体免疫反应和免疫缺陷性疾病如类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)中具有重要作用。TAK1作为MAPKKK参与IL-1β诱导的信号通路,并对下游MAPKs(JNK和p38)和NF-κB的激活是必需的。
我们的研究发现并报道了HSP70在IL-1β激活的信号级联中的新的调控作用。我们发现HSP70能够显著下调TAK1的稳定性进而抑制了IL-1β诱导的TAK1-NF-κB通路的激活,从而导致炎症相关蛋白COX-2和iNOS表达的减少,但是对TAK1-MAPKs信号通路没有影响。利用RNA干扰手段下调外转的HSP70的蛋白水平后,我们也得到了相同的结果。此外,Hell细胞在42℃热激30min后再在37℃培养不同的时间我们发现HSP70有显著的诱导表达变化,随着HSP70表达的增多HSP90与TAK1的结合逐渐减少,当HSP70的表达减少时HSP90与TAK1的结合又逐渐增多。同时我们发现HSP70对TAK1蛋白的降解是通过蛋白酶体途径。这些结果表明HSP70通过影响HSP90与TAK1发生蛋白间相互作用来调节IL-1β激活的NF-κB信号转导通路,而不影响TAK1-MAPKs信号通路。
综上所述,本研究我们首次揭示了HSP70通过调节YAK1蛋白的稳定性参与IL-1β激活的TAK1-NF-κB信号级联;提出了HSP70在胞内调节NF-κB通路的新的作用机制。这些结果对于深入研究HSP70在炎症相关信号通路中的调节作用具有重要的指导意义。