第一部分 促生长激素释放激素激动剂改善老年小鼠心脏和全身功能的研究研究目的:本实验拟研究促生长激素释放激素激动剂（Agoni st of growth hormone-releasing hormone,GHRH-A,即MR409）对老年小鼠心脏和全身抗衰老的作用及其潜在的机制。研究方法和结果:从15月龄开始,每天给予老年小鼠皮下注射MR409（10ug/小鼠/天,n=8）或溶剂对照（n=7）,共6个月。与对照组相比,用MR409处理的小鼠表现出基础活动量增加,心功能,存活率,免疫功能和毛发生长的改善。CFU实验发现MR409处理的小鼠的骨髓中可以生长出更多的干细胞集落。透射电镜表明MR409处理组小鼠心脏线粒体融合增加,线粒体功能得到显著改善。体外实验表明MR409处理的复制性衰老的内皮细胞（EC）β-gal 阳性细胞减少;用多柔比星（DOX）处理H9C2心肌细胞系来模拟心肌细胞衰老,再加入MR409培养后,细胞衰老标记蛋白P21明显减少,Cyclin D1蛋白明显增加。此外,MR409改善了 Dox诱导的H9C2细胞的ATP产生和耗氧率。MR409处理后,线粒体蛋白OPA1长亚基显著增加。GHRH拮抗剂MIA602或PKA抑制剂H89可以阻断这种现象,表明MR409的作用是由GHRH受体和蛋白激酶A（PKA）途径介导的。结论:GHRH激动剂MR409可以改善与衰老相关的心功能,基础活动能力,毛发生长,细胞能量产生和衰老生物标志物的变化。心脏功能的改善可能通过GHRH受体/cAMP/PKA/OPA1信号传导途径,与线粒体功能的改善有关。第二部分 ROS响应的纳米材料在多肽药物心梗治疗中的作用研究研究目的:基于GHRH受体在心脏细胞中的广泛表达,生长激素释放激素（GHRH）激动剂可以挽救心肌梗死（MI）后的心肌损伤。然而,多肽类药物GHRH激动剂的有效递送是一个巨大的挑战。本实验拟研究ROS响应的纳米材料（ROS-responsive nanoparticle）包裹的MR409对心梗的保护作用及其机制。研究方法和结果:我们设计了 ROS响应性聚（丙烯硫醚）-聚（乙二醇）（PPS-PES）两亲性聚合物的自组装材料。将亲水性多肽GHRH激动剂（MR409）装载在囊泡的内芯（PPS-PEG@MR409）中。硫化丙烯骨架疏水性的相互作用增强了药物在体内外周循环的稳定性,而ROS可通过将PPS从疏水性硫醚原位氧化为亚砜来触发药物释放,最后亲水性亚砜可有效地释放被包裹的药物。在体外,我们用缺氧缺血清24h来模拟心梗后心肌细胞的损伤,流式实验表明PPS-PEG@MR409具有减轻ROS和减少心肌细胞凋亡的作用;体内实验表明PPS-PEG@MR409心梗后两小时尾静脉注射具有更好的心脏靶向性,在减少注射次数（每3天注射一次）的基础上和MR409（每日注射一次）具有相同的减少心梗后纤维化程度的作用。结论:我们的结果表明,PPS-PEG@MR409纳米颗粒在心肌梗死后具有较好的心脏保护能力,并为多肽药物在心血管领域的治疗提供了一个新思路。