论文部分内容阅读
恶性肿瘤一直威胁着人类的生命健康,不断开发新的抗肿瘤药物靶向输送体系,提高药物的靶向性和改善治疗效果,是医学界专家们不断探索和实践的方向。整合素是一类重要的细胞黏附分子,通过其构型或表达水平的改变可以调节细胞内外的信号转导,进而影响细胞间、细胞与细胞外基质间的相互作用,并最终影响肿瘤细胞的生长、存活、分化及凋亡。整合素αvβ3是整合素家族中的重要成员之一,在肿瘤血管生成中发挥着重要作用。含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp, RGD)三肽序列的多肽可特异性地与整合素αvβ3结合,经放射性核素标记的含RGD序列多肽已广泛应用于肿瘤血管生成显像与治疗研究中。从分子水平上研究含RGD序列多肽与整合素αvβ3的相互作用机理,可以指导人们设计和开发药物载体材料,因此具有非常重要的现实意义。本论文利用分子动力学的模拟方法,从原子和分子层面上研究了整合素αvβ3与含RGD序列多肽相互作用的动力学行为,探讨了含RGD序列多肽的结构与数量以及其修饰的壳聚糖对其结合整合素αvβ3机理的影响。研究结果发现：1.含RGD序列多肽与整合素αvβ3的相互作用中,以残基与金属离子之间的静电作用为主导；此外,盐桥、水桥、氢键和范德华作用在结合中也起到重要的辅助作用。2.由于线状含RGD序列多肽结构的灵活性和不稳定性,其与整合素αvβ3的结合能力明显弱于环状含RGD序列多肽。3.含RGD序列数量的增多可以提高其与整合素αvβ3的结合概率,但也存在一定的弊端,含RGD序列多肽之间会相互作用,阻碍其与整合素αvβ3的结合,因而与整合素αvβ3的结合需要一个合适的含RGD序列多肽浓度,结果表明含RGD序列多肽与整合素αvβ3数量比为2：1时最佳；在整合素αvβ3上存在多个与含RGD序列多肽的结合位点,因此存在两个含RGD序列多肽同时结合一个整合素αvβ3的情况。4.壳寡糖链上分别修饰不同数量的环状RGDFD肽,将其靶向输送到整合素αvβ3上,当壳寡糖链上修饰2个RGDFD肽时,与整合素αvβ3靶向结合效果最佳。然后在此基础上,为更接近实际实验条件,缩小体系大小,初步研究了多个环RGDFV肽与多个片段整合素αvβ3的结合作用。靶向结合的主要驱动力依然是静电作用,范德华作用起辅助作用。在100ns内,多个片段整合素αvβ3之间有轻微的聚集；同一时间,由于6个环状RGDFV肽初始位置的不同,与整合素αvβ3结合情况不同,其结合方式与单个整合素αvβ3相同。上述结果有利于从分子水平上深层次理解含RGD序列多肽与整合素αvβ3的结合机理,对于拓展含RGD序列多肽的载体在肿瘤影像技术和抗肿瘤药物输送体系中的应用前景具有重要的意义。