生物进化漫长、复杂,但万变不离其宗。大至机体,小至细胞,摄取外界营养物质是其必不可少的生命活动,也是其重要的生命特征之一。就细胞而言,能够摄取营养意味着它必有一套灵敏的营养感知体系,研究发现,在这一体系中,mTORC1信号通路的核心地位不可替代。mTORC1作为联系营养与细胞状态的关键枢纽分子,主要参与调控蛋白质的翻译、脂肪的合成、细胞自噬及细胞增殖等生理过程。mTORC1信号通路的激活一直是细胞内众多信号通路的研究热点,但其具体的激活机制尚存需要探讨之处。小G蛋白Rheb是生长因子激活mTORC1的核心蛋白,它是Ras家族的一员,是mTORCl的直接激活者。TSC复合物(TSC1/2/TBC1D7)是已知调控Rheb活性的最重要的蛋白复合物。作为Rheb的GAP,TSC复合物能够促进Rheb-GTP向Rheb-GDP转化,从而抑制Rheb的活性。但到目前为止,关于Rheb活性的调控蛋白的鉴定却并不多见。尽管我们实验室发现Rheb受到泛素化的调控,但有关其去泛素化酶的鉴定却始终未见有研究报道。在本篇文章中,我们的研究发现去泛素化酶USP4能够特异的与Rheb相互作用并去除其泛素化修饰;并且它还通过减弱Rheb与TSC2的相互作用进而促进Rheb的小G蛋白酶活性:不仅如此,USP4还参与到mTORCl信号通路的调控,并通过促进该信号通路的活性从而调控细胞增殖和自噬。该发现不仅为更深入研究mTORC1信号通路提供新思路,也为代谢性疾病及肿瘤的治疗提供新策略和新靶点。