小檗皮为临床常用藏药材,藏文译音“给尔驯（?）”、“吉尔哇（?）”等,目前收载于《藏药标准》及《部颁标准·藏药分册》附录中。《藏药标准》记载:“小檗皮味苦、性寒,具有清热、解毒、燥湿的功效,常用于痢疾、尿路感染、肾炎、结膜炎等疾病的治疗”。现代药理研究表明,藏药小檗皮能有效降低糖尿病动物模型的血糖,并具有改善糖尿病并发症的作用,应用前景广阔。然而,小檗皮为典型的多基原藏药材,其基原品种的混乱必然影响质量控制及临床应用。因此,本文通过对小檗皮不同基原品种的化学成分、抗糖尿病药效作用及作用机制进行研究,为小檗皮的质量评价及临床应用提供科学依据。目的:1.定向分离及鉴定小檗皮中含量较高的未知化学成分,建立同时测定藏药小檗皮中多种化学成分的HPLC含量测定方法。2.比较小檗皮不同基原品种化学成分及抗糖尿病的药效差异。3.揭示小檗皮主流基原品种匙叶小檗抗糖尿病的作用机制。方法:1.采用制备液相色谱法对小檗皮中含量较高的未知成分进行定向分离,并通过MS、NMR方法进行结构鉴定。采用HPLC法同时测定小檗皮4个基原品种（甘肃小檗Berberis kansuensis Schneid.、鲜黄小檗Berberis diaphana Maxim.、匙叶小檗Berberis vernae Schneid.和刺红珠Berberis dictyophylla Franch.）中多种化学成分的含量,并采用化学计量学（PCA、PLS-DA）和方差分析进行比较,找出种间差异成分。2.采用高脂饲料联合小剂量链脲佐菌素（STZ）的方法建立2型糖尿病大鼠模型,测定各组大鼠空腹血糖（FBG）、胰岛素（Ins）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛素敏感指数（ISI）、糖化血清蛋白（GSP）及炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）,比较小檗皮4个基原品种抗糖尿病的药效差异。3.采用1H-NMR对正常对照组、模型对照组及匙叶小檗组大鼠血清进行代谢组学研究,找到差异代谢物及代谢通路,揭示匙叶小檗抗糖尿病的作用机制。结果:1.从小檗皮中定向分离得到2个化学成分,鉴定为蟾毒色胺内盐和阿魏酸4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。2.小檗皮4个基原品种中6种成分（蟾毒色胺内盐、阿魏酸4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、木兰花碱、药根碱、巴马汀和小檗碱）的平均含量分别为14.90、22.81、46.60、5.15、2.34、25.41 mg·g-1,其中木兰花碱的含量最高,小檗碱次之,巴马汀的含量最低。小檗皮4个基原品种间的6种化学成分有一定差异,种间具有显著性差异的成分为药根碱、阿魏酸4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷和小檗碱。此外,6种化学的总含量大小依次为:匙叶小檗≥甘肃小檗>鲜黄小檗>刺红珠。3.与正常对照组比较,糖尿病模型对照组大鼠FBG、GSP、Ins、TNF-α、IL-1β、IL-6明显升高,胰岛素抵抗严重,胰岛素敏感性明显降低。给药30 d后,与模型对照组比较,匙叶小檗（SY）组和甘肃小檗（GS）组大鼠FBG、GSP、Ins、HOMA-IR、TNF-α、IL-1β、IL-6均明显降低,ISI明显升高,刺红珠（CHZ）组GSP、HOMA-IR、TNF-α、IL-1β明显降低,而鲜黄小檗（XH）组各指标有改善的趋势,但无统计学意义。整体而言,匙叶小檗和甘肃小檗的抗糖尿病活性最强,刺红珠次之,鲜黄小檗作用最弱。4.根据1H-NMR方法共鉴定了28个代谢产物,并从中筛选出了与匙叶小檗抗糖尿病相关的9个差异代谢物,分别为低密度脂蛋白/极低密度脂蛋白、异亮氨酸、缬氨酸、脂质、氮乙酰基糖蛋白、乙酰乙酸、氧化三甲胺、甜菜碱、葡萄糖。此外,找到了匙叶小檗抗糖尿病的潜在代谢通路及可能的作用机制。结论:1.蟾毒色胺内盐和阿魏酸4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷均为首次从小檗皮药材及小檗属植物中分离得到。2.建立的HPLC含量测定方法简便、准确、可靠,可为小檗皮药材的质量控制及评价提供参考依据。3.综合考虑化学成分含量测定及药效评价结果,小檗皮不同基原品种药材的质量优劣依次为:匙叶小檗≥甘肃小檗>刺红珠>鲜黄小檗。4.匙叶小檗抗糖尿病的机制可能与降低炎症因子表达、减轻胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性、调节糖异生、脂代谢、氨基酸代谢及肠道菌群代谢有关。