9-硝基喜树碱（9-nitrocamptothecin,9-NC）是一种新型的喜树碱水不溶性衍生物,动物实验显示对多种癌细胞具有强抑瘤活性,尤其是对胰腺癌有着独特的疗效。本文旨在研究9-硝基喜树碱的基本理化性质和小肠吸收机理,阐明影响药物口服吸收的因素,从而为制备9-硝基喜树碱的新型口服制剂提供合理依据;制备9-硝基喜树碱自微乳化给药系统,考察影响制剂中药物细胞摄取和转运的因素;研究自微乳化给药系统的分子药剂学性质,并对其体内药动学和组织分布进行了研究。 首先,建立了9-硝基喜树碱内酯和羧酸盐形式的HPLC分析方法,考察药物的基本理化性质和水解动力学。9-硝基喜树碱是一种水难溶性药物,并且随着介质pH的升高,其油水分配系数逐渐降低,说明药物的脂溶性降低。9-NC在水溶液中的水解为假一级动力学反应;在水溶液中受OH^-催化,药物的水解是一种pH依赖性的水解反应,在酸性条件下稳定,在中性偏碱性条件下,水解速度加快;药物的水解反应速度与温度成正相关性。在pH为4.5、6.5、7、7.4、8与9.06缓冲液中的反应活化能分别为5.039,12.476,10.094,10.021,9.647,11.35 KJ/mol。 以外翻肠囊法考察了9-硝基喜树碱在肠黏膜的吸收性质。结果表明9-硝基喜树碱在十二指肠、空肠、回肠的吸收没有显著性部位差异性（P>0.05）,均主要以被动扩散的方式吸收。P-糖蛋白抑制剂维拉帕米能显著增加各段小肠对9-NC的吸收（P<0.05）,在小肠下端更加明显。随着维拉帕米浓度的增加,作用逐渐增强,在50μg/ml的维拉帕米作用下,药物90min小肠累积透过量增加了大约2倍。 建立了Caco-2细胞摄取和转运模型,首次考察了9-硝基喜树碱的Caco-2细胞摄取、跨膜转运及外排动力学研究,评价了表面活性剂Cremophor EL、Labrasol和Transcutol P对药物转运的影响。结果表明:（1） 9-硝基喜树碱主要以被动扩散的方式被细胞摄取。药物的摄取与时间呈正相关,与温度、pH呈负相关。P-gp抑制剂环孢菌素和维拉帕米显著增加9-NC细胞摄取（P<0.05）。（2） 9-硝基喜树碱的吸收转运具有pH依赖性,在弱酸性条件下有助于药物的吸收。9-硝基喜树碱主要以被动扩散的方式吸收转运,而药物的分泌具有浓度依赖性和饱和性的非线性动力学特征,其米氏常数Km为49.8±1.2μM,V_max为38.28±0.8ng/cm²/min。（3） 9-硝基喜树碱在Caco-2细胞中的转运呈现较强的方向性,从Basolateml侧（BL,基底面）到Apical侧（AP,肠腔面）跨膜转运速度大于AP到BL转运（2.6-6.9倍）。当加入P糖蛋白抑制剂环孢菌素和维拉帕米后,增加了药物吸收,同时降低了药物的外排,其表观渗透系数P_{app BL-AP}/P_{app AP-BL}的比值从3.4分别降