原发性肝癌是全球常见的致死恶性肿瘤,严重影响着人民群众的生命健康。目前肝癌的总体预后不理想,其主要原因是发病隐匿、恶性程度高、易复发以及易转移。因此,研究肝癌的生长以及复发转移的分子机制,为寻找有效的预测标志物以及潜在的治疗靶点提供理论依据,对于早期诊断、早期治疗具有重大的临床意义。JAK/STAT信号通路是一个进化保守的信号通路,受许多细胞因子、干扰素以及生长因子激活,控制细胞的生长以及分化。在生理状态下,IL-6/JAK/STAT3信号通路激活,调控细胞周期D1蛋白和p21分子,启动并维持了肝脏的再生。另外,IL-6/JAK/STAT3通路激活后可上调抗凋亡蛋白,保护肝脏细胞免受凋亡介导的损伤。然而,JAK/STAT3的持续性激活引起非可控性炎症反应,导致慢性炎症疾病的发生以及促进肿瘤疾病的进展。已经发现,IL-6/JAK/STAT3信号通路的持续性激活一方面可促进肿瘤细胞增殖、存活、侵袭以及转移,另一方面也抑制抗肿瘤的免疫反应。然而,IL-6/JAK/STAT信号通路在肝癌持续性激活的机制尚不完全清楚。Wnt/?-Catenin信号通路也是高度保守的信号通路,在多种生物学过程和许多疾病的发病机制中发挥重要作用,如早期的胚胎发育、器官形成、干细胞维持、伤口愈合和以及组织内稳态的维持。Wnt信号通路的异常影响许多病理过程,特别是在癌症和纤维化中。Wnt信号通过靶向调控细胞周期蛋白,影响细胞分裂。越来越多的证据表明,Wnt通路的异常激活在肝癌发生发展中起重要作用,它影响肿瘤细胞干性特征、耐药性、肿瘤进展和转移。长链非编码RNA(Long non-coding RNAs,lncRNAs)是近期科学研究的热点。LncRNAs是一类长度超过200个核苷酸的RNA转录物,其蛋白质编码能力较差或没有编码能力。最近,越来越多的证据证明,lncRNAs在调节许多疾病的多种过程中发挥着显著的作用,包括肝癌等癌症。LncRNA可影响免疫反应、肝再生以及氧化还原信号,在调节肝脏微环境和慢性肝病中起着关键作用。lncRNA的失调会导致慢性肝炎、肝脏增生和氧化应激,最终导致肝癌的发生和发展。已经发现lncRNA可促进肝癌的增殖,改变肿瘤细胞的代谢状态,提高肿瘤细胞的干性特征,促进侵袭和转移。因此,深入研究lncRNA对肝癌的生物学行为的影响,为阐明肝癌生长和转移的分子机制提供理论依据,有助于未来靶向药物的研发。本课题的研究围绕肝癌临床问题即肿瘤的快速生长及转移的特性,结合当前研究热点即长链非编码RNA在肿瘤的恶性进展中扮演着重要角色,提出科学假说,肝癌的生长及转移可能受某些长链非编码RNA的调控,激活信号通路促进肝癌的生长及转移。在本研究中,我们发现了长链非编码RNA(DLGAP1-AS1)在肝癌细胞及组织中高表达,而且其高表达预示着肝癌患者具有更短的总生存时间。随后我们利用细胞生物学实验证明了DLGAP1-AS1可增强肝癌的生长,促进肿瘤细胞上皮间质转换。小鼠动物学实验证实了DLGAP1-AS1促进肝癌皮下瘤的生长以及增加肺转移灶的数目。进一步的分子生物学实验发现,DLGAP1-AS1通过与miR-26a/b-5p结合,一方面解除miRNA对IL-6的抑制,上调IL-6的表达,激活JAK2/STAT3信号通路;另一方面DLGAP1-AS1与miR-26a/b-5p结合,解除miRNA对CDK8及LRP6的抑制,激活Wnt/b-catenin信号通路,最终促进肝癌的生长及转移。我们的研究结果表明,DLGAP1-AS1参与了肝癌体内外肿瘤发生和转移的调控,提示DLGAP1-AS1可能成为肝癌治疗的潜在靶点。