细胞信号网络中的蛋白质/蛋白质相互作用通常由弱的、短暂的和可逆的域/肽相互作用（DPI）来介导,该过程中一个蛋白表面的柔性肽段被另一个蛋白的刚性肽识别结构域所识别和结合,其相互作用强度由二者之间的亲和力（affinity）所决定。快速可靠的DPI亲和力建模和准确预测将有助于阐明细胞信号网络的分子机制和生物事件,并进一步帮助发展直接靶向DPI的相关疾病治疗药物。传统上,肽定量构效关系（pQSAR）被广泛应用于肽的生物活性建模和预测当中,该法利用氨基酸描述子（AAD）在序列水平上表征肽的一级结构,进而通过回归建模将表征得到的描述子矢量（自变量）与观测到的活性数据（因变量）进行统计学习关联。然而,pQSAR尚未广泛应用于研究大规模肽配体与其蛋白受体的直接结合行为。另一方面,三维定量构效关系（3D-QSAR）在小分子药物设计领域已经较为成熟,然而目前还没有专门针对域/肽复合物这类生物大分子系统的三维结构表征方法。因此在过去的研究中无法通过直接表征这类复合物组成单元在三维结构上的相互性质并用于pQSAR建模。本文试图将pQSAR方法学直接用于大规模域/肽识别亲和力的建模和预测研究当中,分别从肽序列和三维结构两个层次进行表征来建立统计学习模型。在基于序列层面的域/肽相互作用研究上,本文从文献和数据库中收集了超过2万个与经典肽识别域SH3、PDZ和14-3-3相互作用的、包含短线性模体（SLiM）肽段并以此定义了全基因组水平的DPI亲和数据集,其实验测定的域/肽亲和力数据由勃林格光单位（BLU）表示,该单位来源于SPOT肽合成后的强制分配光强分析。在此基础上,利用多种不同线性和非线性机器学习方法对不同氨基酸描述子参数化后样本集进行系统的pQSAR建模,并通过严格的统计检验和内部/外部测试进行模型验证。结果表明,由于多肽构象的内在柔性和无序性以及不同多肽残基之间潜在交互效应,导致传统pQSAR策略只能对全基因组DPI事件进行定性或半定量建模。此外,用于表征DPI亲和值的强制分配BLU单位是通过一种间接高通量放入方法测量的,这种半定量方法可靠性较差,包含强的噪声,不像Kd和ΔG这样定量的亲和力物理量在准确度上更适合用来进行pQSAR建模研究,从而导致一些模型中存在较大的偏差,并且不同机器学习方法下得到的模型拟合度、稳定性、预测力都一般,因此可以认为Rprd2=0.7是pQSAR方法在处理大规模DPI亲和数据时的外部泛化能力上限。对于三维结构层面的域/肽亲和力预测研究,本文首次提出了一种新型的基于结构蛋白质/肽复合物三维定量构效关系表征方法,即比较蛋白质/肽相互作用分析法（CoPPIA）。我们从蛋白质结构数据库（PDB）和相关文献中搜集了 171种蛋白质/肽复合物的结构数据和它们相应的亲和力解离平衡常数值（Kd）,并采用偏最小二乘法建立CoPPIA对复合物结构表征之后的参数集与亲和力之间的关线性多元统计关系,进而采用严格的内外验证对获得的一系列pQSAR模型进行了系统的评估和验证。结果表明,虽然实验所获得的样本亲和力数据值Kd准确度较高,但是由于CoPPIA方法进行结构表征后的向量参数存在较多的无效值和强噪声,从而导致该类模型存在一定偏差,即使采用三类不同性质的氨基酸参数（极性参数、疏水参数、立体参数）加以矫正结构表征,外部预测决定系数仍存在较多负值,且Rprd2=0.4可认为是全变量模型的预测能力上限。因此,我们进一步通过变量选择对样本参数进行组合优化,结果表明所得建模显著降低,内部稳定性较大的提高,预测能力亦有明显改善。因此,新提出的CoPPIA方法建议需要与变量选择搭配使用才可有效去除表征所得相互作用参数中存在的大量无意义项和强噪音等干扰因素,使得最终所得pQSAR具有实际应用意义。