近年来众多证据表明肠道微生物与中枢神经系统疾病（抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森病等）密切相关。从肠道菌群角度阐释药物干预疾病演变的作用机制是目前药物、微生物领域共同关注的研究热点。药物可能对肠道微生物群的组成和功能产生影响,肠道菌群可视为维持宿主健康的重要“器官”。鉴于肠道菌群对药物的生物转化、临床效用和毒副作用的影响,人们在评估药物反应时,肠道微生物群是需要考虑的重要因素。然而众多抗抑郁药物对肠道菌群的影响程度仍不为所知。此外,酸枣仁、逍遥散复方等中草药在我国有多年治疗抑郁症历史,但它们活性成分复杂,作用机理还不明确。基于此,本课题采用慢性温和不可预知性应激刺激（Chronic Unpredictable Mild Stress,CUMS）联合孤养的方法构建抑郁大鼠模型,借助16S rRNA V4-V5区扩增子测序及宏基因组测序技术,以大鼠粪便为研究对象,比较了酸枣仁水提物、逍遥散复方、阿米替林以及氟西汀对CUMS模型大鼠抑郁行为的改善及对肠道菌群的影响。具体研究内容及结果如下:1)根据大鼠的体重变化、糖水消耗情况、旷场得分及大鼠在暗处所处时间可知,CUMS刺激成功构建了抑郁大鼠模型。对大鼠粪便16S rRNA基因测序发现,CUMS显著降低了粪便菌群alpha多样性以及改变菌群结构。对各分类群的相对丰度统计分析结果表明,CUMS组从门到属水平多个分类群与HC组存在显著差异,尤其是拟杆菌门（Bacteroidetes）、厚壁菌门（Firmicutes）及其比值。在属水平上CUMS刺激显著改变了拟杆菌属（Bacteroides）、副拟杆菌属（Parabacteroides）以及Ruminococcus＿2等丰度。最终基于16S rRNA基因序列的功能预测发现与氨基酸、碳水化合物和脂质代谢相关的通路存在显著性差异。2)比较酸枣仁水提物、逍遥散复方、阿米替林以及氟西汀等四种药物对CUMS模型大鼠抑郁行为改善效果。结果表明四种药物均较好地改善了模型大鼠抑郁症状,其中酸枣仁水提物的抑郁症状改善效果相对低于其他三组,氟西汀组在旷场实验以及明暗穿梭实验中表现最佳。但在体重方面,酸枣仁水提物以及逍遥散复方对大鼠体重的改善明显优于阿米替林组和氟西汀组。3)基于16S rRNA基因测序比较了酸枣仁水提物、逍遥散复方、阿米替林以及氟西汀对CUMS大鼠肠道菌群的影响。结果表明逍遥散复方、阿米替林与氟西汀可提高微生物alpha多样性。另外,四种药物均改变了菌群的结构。在物种丰度方面,氟西汀作用后产生了最多差异物种,阿米替林次之。参考前人的研究发现对抑郁症有积极作用的物种,如拟杆菌属、丁酸弧菌（Butyricimonas）以及副拟杆菌属等在四种药物的作用下均得到了一定程度的调节,其丰度达到与健康对照组（HC）相似的水平。而某些对人体可能存在危害的物种如,紫单胞菌科（Porphyromonadaceae）和另枝菌属（Alistipes）,仅在阿米替林和氟西汀的作用下丰度显著提高,在HC与CUMS组中则没有发现差异。最后基于16S rRNA基因序列功能预测发现,四种药物调节某些代谢通路,如碳水化合物代谢以及氨基酸代谢等。4)基于宏基因组数据比较逍遥复方、阿米替林与氟西汀对粪便微生物功能的改变。KEGG代谢功能方面发现三种药物均可调节与膜运输、碳水化合物代谢和信号转导等功能相关的同源基因。在抗生素抗性基因（ARGs）方面,我们利用线性判别分析（LEf Se）发现无论是中草药或抗抑郁药均可显著改变某些ARGs。逍遥散复方治疗后,可以发现多种多重耐药相关的ARGs（mdtN、mdtO、mdtM、mdtK、mdtL、mdtG、mdtH、mdtP、bcr、emrD）显著降低。阿米替林治疗后,与氨基糖苷、四环素和氯霉素相关的ARGs（aph3iiiA、tetM、lsA、catb2）显著富集,而与多重耐药相关的ARGs（bcr、emrD）则显著下降。氟西汀干预后则产生了9种差异显著的ARGs,包括多重耐药（mdtK、mdtP、mdtH、mdtG和acrA）、氨基糖苷（aph3iiiA）、四环素（tetM）和氯霉素（cml＿e8）。其中与多重耐药相关的ARGs丰度依然显著降低。最后共现性网络分析显示菌群和ARGs丰度变化之间存在很强的相关性。