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海洋环境和植物内生环境等特殊生境造就了其中微生物的多样性和独特性,已成为研究微生物天然产物的宝库。结核病(tuberculosis,TB)和真菌感染分别是世界第二大和第三大致死性感染疾病,开发新型抗结核和抗真菌药物的需求极为迫切。本实验室建立了高效直观且操作相对安全的卡介苗(BCG)高通量筛选模型作为抗TB活性成分研究的一级筛选,同时还建立了互动抗真菌筛选模型用于发现高效低毒的抗真菌化合物。 本论文主要对一株有抗BCG活性的海洋疣孢菌Verrucosisporasp.MS100128进行了深入的研究,包括活性导向追踪分离、结构鉴定、生物活性评价、化学半合成研究和化合物作用机制初步探索。从MS100128中分离鉴定了8个abyssomicin类化合物,包括4个新化合物1-4,分别命名为abyssomicinJ、K、L和M。通过各种波谱技术、Snatzke法、CD测试和量子化学计算CD等方法确定这些化合物的平面结构和绝对立体构型。其中新化合物abyssomicinJ(1)为首次发现的含硫原子二聚体结构的该类化合物,具有良好的抗BCG活性(MIC3.125μg/mL)。本文通过化学半合成的方法揭示了abyssomicinC(5)和新化合物1-3之间的转化关系,并通过用BCG细胞转化1的实验,发现化合物1具有更稳定的硫醚结构且在BCG细胞内通过转变为atrop-abyssomicinC(9)而发挥其抗结核活性,因此有望将其开发成为新一代抗结核前体药物。 本论文还对海洋疣孢菌Verrucosisporasp.MS100047、中药泽泻内生菌Streptomycessp.CNS42和海洋真菌MF114的次级代谢产物进行了研究和生物活性评价。从MS100047中分离纯化得到5个化合物,包括1个新化合物13。并首次发现brevianamideF(15)的抗BCG活性(MIC12.5μg/mL)和proximicinB(17)的抗MTB活性(MIC25μg/mL)。从CNS42和MF114中分别分离得到化合物10个和7个,利用多种波谱技术鉴定了其中16个化合物的结构。其中从CNS42分离得到一系列吲哚咔唑类化合物(21-26),首次发现化合物23和24具有很强的与酮康唑的互动抗真菌活性,MIC值均为0.78μg/mL。尤其是化合物24单独使用时并无抗真菌活性,其选择性互动抗真菌活性揭示其可能存在独特的药物作用机制。