阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种严重危害老年人身心健康的神经退行性疾病,临床主要特征是进行性的智力、记忆、判断和概括思考能力减退。其典型的病理变化包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成老年斑（SP）、神经原纤维缠结（NFT）、基底前脑胆碱能功能障碍和皮层、海马广泛的神经元丢失。基于AD发病机制的“胆碱能假说”—通过阻止乙酰胆碱的水解而增加胆碱能神经递质的作用,目前临床上治疗AD比较成功的药物是乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂。 中国台湾科学家从土麴菌稻米培养液中首次发现的土震素B（territrem B, TRB）是具有强效AChE抑制活性的化合物,IC₅₀达7.8 nmol·L^-1。TRB具有低毒性、高选择性等优点,并且其作用机制不同于已经由FDA批准的用于治疗AD的AChE抑制剂,是发展新的AChE抑制剂理想的先导化合物。 到现在为止,人们对TRB类化合物的构效关系研究不是很广泛。为了更广泛的研究TRB类化合物的药效基团,探明其构效关系,并在此基础上发现新型结构且活性较好的AChE抑制剂,我们做了以下工作。首先,保持TRB类化合物及其类似物结构中的D/E环不变,将A/B环视为缺电子基团对其进行结构简化,我们设计合成了结构通式为2.8和2.9的化合物。其次,为了比较苯环上不同甲氧基取代对活性的影响,我们在化合物类型2.8的基础上设计合成了化合物类型2.10。再次,通过改变与吡喃酮环相连的亚甲基碳原子的电子云杂化状态,设计了化合物类型2.11。后设计合成了一类非平面结构的化合物类型2.13。然后,对所合成的目标化合物的体外AChE抑制活性和细胞毒活性进行测定并对实验结果进行了初步的构效关系分析。全文共合成了100个目标化合物和中间体,其中未见文献报道的新化合物87个。 对第三章合成的目标化合物的体外AChE抑制活性、六种人类肿瘤细胞株的细胞毒活性进行了测定。据不完全活性筛选结果:化合物3.9.5、3.9.16、3.9.17、3.9.18具有较好的AChE的抑制活性,其IC₅₀分别为9.1×10^-5mol·L^-1、8.6×10^-5mol·L^-1、16.0×10^-5mol·L^-1、7.2×10^-5mol·L^-1。除了化合物3.9.18外,这三个化合物表现出较低的细胞毒活性。以上的研究结果为进一步研究用TRB类似物作为治疗AD的手段增加了可能性。