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研究背景胰腺癌是一种起病隐匿,恶性度极高,预后差的消化道肿瘤,近年来,胰腺癌的发病率逐渐上升。由于临床症状不典型,易浸润转移,且缺乏有效的早期筛查指标,约半数以上的患者就诊时已处于中晚期或已失去手术机会。再者,胰腺癌对化疗和放疗敏感性不高,五年生存率不足5%,半数以上的患者在胰腺癌确诊的半年内死亡,早期诊断是改善胰腺癌预后的关键所在。单核苷酸多态性指的是基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性,广泛分布于人类基因组中,在人群中出现频率≥1%。SNP在基因组编码区及非编码区均有分布,位于编码区的非同义SNP (coding SNP, cSNP)可致碱基序列的变化,使以其为模板翻译的蛋白质序列发生改变,从而影响蛋白质的功能。位于非编码区的SNP若位于基因调控序列中,则可通过影响基因的剪接、转录因子的结合或mRNA的结构从而上调或下调基因的表达。这两类具有功能的SNP具有显著的生物学意义,被称为功能多态性。功能性SNP可能是造成某些疾病(如肿瘤)发生发展的原因。胰腺癌的发生是环境和基因共同作用的结果,其中基因与肿瘤密切相关,参与肿瘤的形成,并在肿瘤的发展过程中起至关重要的作用。在胰腺癌中,现已发现一些SNP与胰腺癌的发生发展及预后相关,但仍需进一步广发和深入的研究,由于胰腺癌在普通人群中的发病率不高(中国约4-6/10万,美国约9-10/10万),难以对普通人群进行胰腺癌筛查。流行病学调查发现,糖尿病与胰腺癌关系密切,是胰腺癌的危险因素之一。有荟萃分析结果显示：与非糖尿病患者相比,糖尿病患者胰腺癌的发生风险高出82%。但两者之间的内在原因仍不明确。近年来,许多基因层面上的研究发现：某些基因单核苷酸多态性与糖尿病的发生相关。因此,我们推测糖尿病人胰腺癌高风险的原因可能也与这些基因的多态性改变有关。基于以上,我们拟探讨糖尿病相关基因单核苷酸多态性与胰腺癌发生的相关性,以期采用基因检测的方法对胰腺癌高危人群(糖尿病患者)进行早期预警,早期发现胰腺癌。研究目的探讨糖尿病相关单核苷酸多态性与胰腺癌的相关性。寻找合适的生物学标记物用于胰腺癌高危人群的早期预警。方法通过文献调研筛选出5个糖尿病相关SNP位点:TCF7L2(rs290487)、TCF7L2 (rs7903146)、GCKR(rs780094)、PPARG(rs 1801282)、ADIPOQ(rs 1501299),上述SNP在结肠癌、乳腺癌等肿瘤中有所报道,但在胰腺癌中几乎没有研究。采用病例-对照研究的方法,收集浙江大学附属第二医院198例新发胰腺癌患者及200例健康体检者的一般临床资料(包括性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、家族史),并抽取外周血2m1,提取DNA,采用Snapshot测序法进行基因分型,SPSS统计分析5个糖尿病相关基因单核苷酸多态性与胰腺癌的相关性。结果1、单因素分析显示：吸烟、饮酒、糖尿病史是胰腺癌的危险因素。在多因素分析后,发现饮酒与胰腺癌发生无关,而吸烟和糖尿病始终胰腺癌发生的危险因素,吸烟：OR=2.288,95%CI:1.249-4.193, P=0.007;糖尿病：OR-12.090, 95%CI:6.038-24.209, P< 0.001;饮酒：OR=1.510,95%CI:0.811-2.812, P=0.194.2、5个SNP与胰腺癌相关性病例对照研究结果显示：TCF7L2基因rs290487位点,T/T基因型在实验组和对照组问有显著统计学差异,P=-0.010,且是胰腺癌发生的一个危险因素,OR=2.093 (95%CI:1.183-3.703).在调整性别、年龄、吸烟、饮酒、糖尿病状态后,rs290487位点C>T的多态性改变仍是胰腺癌的一个危险因素(C/T-T/T基因型vs C/C基因型：OR=1.916,95%CI:1.064-3.449, P-0.030),其余位点未发现与胰腺癌相关。3、分层分析结果显示：在年龄分层中,TCF7L2基因rs290487位点C>T基因型与早发型胰腺癌的发生相关C/T+T/T基因型vs CC基因型,P<0.001,OR=4.983,95%CI:1.971-12.596.在吸烟程度的分层中,未吸烟患者TCF7L2基因rs290487位点T-SNP是胰腺癌发生的危险因素(T/T，基因型：OR=2.440,95%CI：1.201-4.955,P=0.012),而在吸烟患者中则不构成胰腺癌的危险因素(P>0.05)。在饮酒程度的分层中,未饮酒患者rs290487位点C>T多态性改变是胰腺癌发生的危险因素(T/T基因型：3R= 2.156,95%CI:1.085-4.283, P= 0.027).4、5个SNP与糖尿病相关性病例-对照研究结果显示：除TCF7L2基因rs7903146位点单核苷酸多态性与糖尿病无关外(P>0.05),其余4个SNP均与糖尿病发生相关。结论U TCF7L2基因rs290487OT单核苷酸多态性与胰腺癌发生相关,是胰腺癌发生的一个独立危险因素。2、吸烟是胰腺癌发生的危险因素,吸烟程度与胰腺癌风险相关。TCF7L2基因rs290487 C>T多态性改变是胰腺癌的发生的独立危险因素,与吸烟无交互作用。