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研究背景和目的:胃肠道肿瘤是危害我国人民健康的主要恶性肿瘤。而胃癌是全球癌症中导致死亡的最常见原因,亚洲人较西方人胃癌的发病率更高[1]。结直肠癌也是常见的胃肠道肿瘤,其发病率和死亡率均位于各种恶性肿瘤前列且呈逐年上升趋势。大约50％—60%的结直肠癌在确诊时已发生转移,而即使接受根治性手术的早期患者约半数也终将出现复发转移。胃肠道恶性肿瘤侵袭、转移则是患者死亡的主要原因。人们一直在探索最佳的治疗方式,化疗是晚期胃肠道肿瘤最有效的治疗方法,而5-fu联合奥沙利铂(FLOFOX方案)是目前治疗恶性胃肠道肿瘤最广泛,经济实惠,耐受性好且疗效肯定的化疗方案。 5-Fu用于治疗肿瘤已有50余年[2],主要通过抑制胸苷酸合成酶,从而减少胸腺嘧啶合成、阻断DNA复制起到抗肿瘤的作用。奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药物。同其他铂类药物相似,奥沙利铂与DNA形成链内、链间铂-DNA交联复合体从而抑制DNA复制和转录,导致细胞死亡。早期体外研究发现该药与5-FU有协同作用并进入临床实践,即我们熟知的FOLFOX方案。尽管各种化疗药物的临床应用使得上述患者生存期得以明显延长,但部分患者对化疗不敏感,而多药耐药性(multidrugresistance,MDR)是最主要的药物耐受形式,甚至是导致化疗失败的根本原因,其中以MDR1基因编码的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)过表达介导的肿瘤耐药,甚至多药耐药为最主要机制。 本研究旨在mRNA水平探讨P-gp在胃肠道肿瘤发生、发展中的作用,以及通过胃肠道肿瘤组织对化疗药物敏感性差异,分析P-gp的表达与化疗药物敏感性之间的相关性,进一步揭示其耐药机制,为化疗疗效预测、帮助筛选可能获益的患者、节约医疗成本,从而实现临床个体化综合治疗提供理论依据。 方法:随机选取37例术前未进行放疗、化疗及免疫治疗,经病理确诊为胃肠道肿瘤的患者术后标本,征得病人及家属同意后收集其相应完整的临床及病理学资料。以外科行根治性或姑息性切除胃肠道肿瘤组织细胞及癌旁>5cm正常组织为标本,采用RT-PCR技术检测肿瘤组织及癌旁正常组织中MDR1mRNA的表达情况;同时应用 ATP-TCA法检测胃肠道肿瘤对5-Fu、奥沙利铂的敏感性,计算出各药物的半数致死浓度(Medianlethalconcentration,IC50)。主要探讨P-gp在胃肠道肿瘤发生、发展中的分子机制以及在肿瘤化疗耐药中的作用。 结果: 1.胃癌及结直肠癌组织及癌旁正常组织均有P-gp的表达,肿瘤组织的P-gp表达均明显高于癌旁正常组织(p<0.01)。 2.在胃癌中P-gp表达水平与肿瘤对5-Fu的50%抑制浓度呈正相关(rs=0.819,p=0.01),与胃癌对奥沙利铂50%抑制浓度无统计学意思(rs=-0.191,p=0.532)。在结直肠癌中P-gp表达水平与肿瘤对5-Fu的50%抑制浓度呈正相关(rs=0.478,p=0.018),与胃肠道肿瘤对奥沙利铂50%抑制浓度呈正相关(rs=0.701,p=0.000)。 结论: 1.胃癌组织中P-gp表达明显高于癌旁正常组织。胃癌中P-gp在肿瘤组织中的表达与性别、年龄无关,而与是否发生淋巴结转移及TNM分期无关;P-gp表达水平与5-氟尿嘧啶耐药呈正相关,P-gp表达水平越高,提示肿瘤对5-氟尿嘧啶耐药性越强,与奥沙利铂的耐药性无关。 2.结直肠癌组织中P-gp表达明显高于癌旁正常组织。其P-gp在肿瘤组织中的表达与性别、年龄无关,而与是否发生淋巴结转移无关,与TNM分期相关。P-gp表达水平与5-氟尿嘧啶、奥沙利铂耐药呈正相关,P-gp表达水平越高,提示肿瘤对5-氟尿嘧啶、奥沙利铂耐药性越强。 3.P-gp的检测及ATP-肿瘤体外药敏试验(ATP-tumerchemosensitivityassay,ATP-TCA)技术可用于胃肠道肿瘤患者个体化治疗选择治疗药物的筛选。体外药敏实验中细胞所处环境相对复杂的机体内环境相对单一,P-gp的具体作用机制还需要进一步研究。