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第一部分成骨不全症成人患者的临床表现及治疗探索目的:成骨不全症(Osteogenesis imperfecta,OI)是一种以骨骼脆性增加、轻微外力下反复骨折为主要表现的单基因遗传性骨病。OI自幼发病,多数患者在成人后病情减轻、骨折率明显下降,仅表现为骨质疏松,未得到充分的重视及关注,针对成骨不全症成人患者的研究十分有限。本研究旨在评估成人OI患者的临床表现,前瞻性观察双膦酸盐类药物对成人OI患者的疗效及安全性。方法:纳入北京协和医院诊断的60例年龄≥18岁的OI患者,并入选年龄、性别及体重指数匹配的60例健康受试者(选自中国骨转换指标研究数据库),比较成人OI患者与正常人群骨密度及骨转换生化指标的差异。根据Sillence分型,将成人OI患者分为病情轻重不同的I型、III型及IV型。按照2:1比例将成人OI随机分为阿仑膦酸钠组(每周口服阿仑膦酸钠70mg,n=40)及唑来膦酸组(每年静脉输注唑来膦酸5mg,n=20),所有OI患者均每日口服500mg元素钙和200IU维生素D3(凯思立D)。分别采用自动分析仪和化学发光仪检测OI患者治疗前及双膦酸盐治疗6月、12月、18月及24月的血清骨转换标志物碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)及β-Ⅰ型胶原羧基端肽(β-isomerized carboxy-telopeptide of type I collagen,β-CTX)水平。采用双能X线骨吸收仪(Dual energy x-ray absorptiometry,DXA)测定OI患者治疗前及治疗6月、12月、18月及24月腰椎2-4(lumbar spine 2-4,L2-4)、股骨颈(femoral neck,FN)、大转子(Troch,TR)及全髋(total hip,TH)骨密度(bone mineral density,BMD)。比较OI患者与健康人群间BMD及骨转换指标(ALP、β-CTX)的差异,比较OI患者双膦酸盐治疗前后的BMD、新发骨折率及骨转换指标(ALP、β-CTX)的差异,比较阿仑膦酸钠组与唑来膦酸组治疗后BMD、骨转换指标(ALP、β-CTX)及骨折率改变率的差异。结果:OI成人患者腰椎(0.751±0.190g/cm2)、股骨颈(0.620±0.224 g/cm2)、大转子骨密度(0.510±0.123 g/cm2)均明显低于健康受试者(1.089±0.139 g/cm2、0.980±0.162g/cm2、0.820±0.158 g/cm2)(P值均<0.05),骨转换指标水平(ALP(91.71±35.93 U/L)、β-CTX(0.474±0.149 ng/ml))虽在正常范围,但显著高于健康受试者(86.50±43.24 U/L、0.463±0.216 ng/ml)(P值均<0.05),骨折率也明显高于健康受试者(P<0.05)。根据Sillence分型,OI患者分为:Ⅰ型22例(36.67%),Ⅲ型11例(18.33%),Ⅳ型27例(45.00%)。除Ⅰ型OI患者基线β-CTX(0.25±0.10 ng/ml)水平明显低于Ⅲ型(0.40±0.24 ng/ml)及Ⅳ型(0.43±0.11 ng/ml)(P=0.037)OI患者外,其余指标在三种类型OI患者间均无显著差异。OI患者经双膦酸盐治疗2年后,与基线值相比,L2-4、FN、TR及TH的BMD分别增长11.16±2.05%、11.98±5.55%、16.62±6.14%、12.42±4.89%(P值均<0.05),ALP、β-CTX分别下降24.47±5.27%、60.13±12.80%(P值均<0.05),人均骨折率由0.52±0.63次/年下降至0.11±0.41次/年(P<0.05)。其中阿仑膦酸钠组与唑来膦酸组中BMD、骨转换指标(ALP、β-CTX)及骨折变化率均无显著差异。治疗24月时,Ⅰ型OI患者的TH BMD(22.84±13.43%)增长率显著高于Ⅲ型(15.21±16.27%,P=0.038)及Ⅳ型(14.42±4.77%,P=0.031)OI患者,余三型OI患者间均无显著差异(P值均>0.05)。结论:OI患者即使成人后骨折率明显下降,但骨密度仍显著低于正常人,提示患者需接受治疗,以降低再次骨折风险。双膦酸盐类药物治疗可以显著增加成人OI患者BMD,明显降低骨转换水平及新发骨折率,且阿仑膦酸钠及唑来膦酸疗效无显著差异。Ⅰ型OI患者对双膦酸盐的治疗反应优于Ⅲ型及Ⅳ型OI患者。第二部分观察及预防糖皮质激素对重症肌无力患者骨骼、肌肉的影响目的:重症肌无力(Myasthenia gravis,MG)是一种横纹肌神经-肌肉接头传导障碍的自身免疫性疾病,是继发性肌肉减少症的病因之一。糖皮质激素是治疗重症肌无力的主要药物之一,通过多重机制对骨骼、肌肉产生影响,且骨骼和肌肉本身也存在相互作用。骨钙素(Osteocalcin,OC)是一种骨形成指标,近年来发现其不仅与骨骼代谢密切相关,也对糖代谢可能存在影响。本研究探讨重症肌无力患者骨密度、骨转换生化指标与肌力的相关性,评估OC与糖代谢的关系,并前瞻性观察阿仑膦酸钠对防治糖皮质激素诱发的骨质疏松症(Glucocorticoid induced osteoporosis)的效果。方法:纳入北京协和医院神经内科确诊的、拟接收糖皮质激素治疗的50例重症肌无力患者,根据患者骨密度(Bone mineral density,BMD)分为治疗组(骨量减少或骨质疏松,每周口服阿仑膦酸钠70mg,n=17)和预防组(骨量正常,n=33),所有受试者均每天服用元素钙600mg(钙尔奇D)和0.25μg阿法骨化醇。患者每日服用强的松47.06±14.37mg,疗程为6个月。分别检测MG患者治疗前及治疗3月、6月血清骨转换指标碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)、β-Ⅰ型胶原羧基端肽(β-isomerized carboxy-telopeptide of type I collagen,β-CTX)及骨钙素(Osteocalcin,OC)水平;糖代谢指标包括空腹血糖(Fasting blood glucose,FBG)、餐后2小时血糖(2 hour postprandial blood glucose,2h PBG)、空腹胰岛素(Fasting insulin,FINS)、餐后2小时胰岛素(2 hour postprandial insulin,2h PINS)及糖化血红蛋白(Hemoglobin A1C,Hb A1C)。采用双能X线骨吸收仪(Dual energy x-ray absorptiometry,DXA)测量患者治疗前、治疗6月后L2-4、FN、TR及TH骨密度(Bone mineral density,BMD)。采用CAMRY电子握力器(Electronic hand dynomometer,EHD)测量治疗前、后上肢肌力(Hand grip strength,HGS),采用单腿站立试验测量下肢肌力。分析肌力与BMD及其他指标的相关性;分析OC与糖代谢指标及其他指标的相关性;比较阿仑膦酸钠治疗前后骨代谢指标(ALP、β-CTX、OC)、BMD及肌力的变化。结果:基线水平,15例受试者存在糖耐量异常或2型糖尿病,糖皮质激素治疗期间给予阿卡波糖(50mg,Tid)治疗。治疗组平均年龄(P=0.041)、TG(P=0.037)及2h PBG(P=0.004)均明显高于预防组,L2-4(P=0.003)、FN(P=0.000)、TR(P=0.000)及TH BMD(P=0.000)均显著低于预防组,其他指标及糖皮质激素平均用药剂量两组间无显著差异(P值均>0.05)。血清OC水平与ALP(r=0.985,P=0.007)、β-CTX(r=0.971,P=0.015)、单腿站立时间(r=0.777,P=0.012)呈显著正相关,与FN BMD呈显著负相关(r=-0.903,P=0.048)。单腿站立时间与骨转换指标ALP(r=0.716,P=0.023)、β-CTX(r=0.728,P=0.020)显著正相关。HGS与骨代谢指标及BMD均无显著相关性(P值均>0.05)。糖皮质激素治疗6月后,上、下肢肌力较基线均有所增长,但治疗组与预防组间无显著差异(P>0.05)。治疗组L2-4(4.54±1.12%)、FN(4.68±1.62%)、TH(3.12±1.59%)增长率显著高于预防组(-5.11±1.97%、-1.08±2.24%、-1.50±2.07%)(P值均<0.05),两组肌力、糖代谢指标、骨代谢指标变化率及糖皮质激素平均剂量均无显著差异(P值均>0.05)。结论:本研究未发现OC与糖代谢间的相关性。下肢肌力与骨代谢指标水平间存在正相关。阿仑膦酸钠可有效治疗糖皮质激素所致的骨质疏松,但仅给予钙及活性维生素D不能有效防止糖皮质激素所致的骨量流失。