背景和目的心血管疾病（CVD）是全球死亡率的主要原因,占全球死亡人数的30%以上。尽管近年来公众们对CVD危害的认识得到了显著提高,但是CVD死亡仍然占中国城乡居民总死亡原因的榜首,其中城市居民为43.81%,农村地区高于城市居民,达到46.66%。作为最大的发展中国家,人口基数庞大的中国面临着巨大的CVD负担。与此同时,2015年的《世界阿尔茨海默病报告》指出,目前全世界约有4680万人患有痴呆症,中国的痴呆症患病率估计为6.19%。超过14亿的中国人口数量意味着,中国还是痴呆症疾病负担最重的国家。动脉弹性降低和动脉僵硬度升高是慢性常见CVD的最常见原因和独立危险因素,也被证实与脑白质破坏和认知障碍相关,大动脉僵硬度除了可以独立预测心脑血管疾病风险,还是改善全球心脑血管疾病负担的一个高度优先的疗效指标。肾脏疾病与心脑血管疾病之间也有着千丝万缕的联系,慢性肾脏病（CKD）是心脑血管疾病公认的主要危险因素,心脑血管疾病及其危险因素通过激活肾素血管紧张素醛固酮系统以及交感神经系统等途径改变肾脏血浆流量和肾小球滤过功能。不仅如此,心脑血管疾病合并肾脏疾病会显著增加患者死亡风险,与肾功能正常的人相比,以估算肾小球滤过率为肾功能不全分级标准的CKD 3期（e GFR为30-59ml/min/173 m2）患者的心血管死亡率约为2倍,CKD 4期（e GFR为15-29ml/min/173 m2）患者的心血管死亡率为3倍。同时高血压作为中国患病人数最多的CVD,又显著增加心脑血管疾病和CKD的患病风险,Kim CS等人的研究表明,随着高血压负荷的增加,非CKD的高血压患者终末期肾病的患病风险增加1.35至2.28倍,合并CKD患者的风险增加更为显著。以上研究多立足于估算肾小球滤过率（e GFR）降低的情况,而近年来,越来越多的研究发现高水平的e GFR与不良结局事件同样独立相关,如:心血管事件、糖尿病及糖尿病前期、抑郁症、癌症以及肾功能下降等。然而上述研究多为一般人群或糖尿病人群,尚无高血压人群中高e GFR水平与全因死亡、首发脑卒中以及相关疗效指标,如动脉僵硬度与认知功能的报道。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是具有肾脏保护作用的一类降压药物,并已被证实可以改善肾超滤状态,但是在接受了ACEI药物治疗的高血压人群中是否还支持高e GFR与不良结局相关的结论尚不清楚,拟进一步探讨ACEI降压治疗对于肾功能与不良结局的影响。基于上述研究背景,本研究旨在探讨以下研究目的:（1）高估算肾小球滤过率水平在无慢性肾病的高血压人群中与肱踝脉搏波速度（Ba PWV）的相关性;（2）高e GFR水平与认知功能障碍的相关性;（3）在接受了以ACEI类药物为基础的降压方案人群中,肾超滤与首发脑卒中和全因死亡的关系。方法第一、二章:使用来自中国H型高血压登记研究中真实世界的高血压人群数据进行分析。通过广义加性回归模型和平滑曲线（惩罚样条法）评估e GFR与ba PWV和简易智能精神状态检查量表（MMSE）评分之间的剂量依赖关系。e GFR的计算中涉及到血清肌酐、年龄、BMI和性别,为了避免这些变量与e GFR之间存在共线性而导致结果错误,我们使用方差膨胀因子测试共线性。如果在回归分析模型中检测到非线性关联,我们会进一步应用两段回归模型检验e GFR与ba PWV和MMSE评分的阈值效应。使用似然比检验和bootstrap重采样方法确定转折点。考虑到样本量的问题,在进一步验证e GFR与ba PWV的非线性关系时,以5 ml/min/1.73m~2的间隔将e GFR水平分成12组,将包含转折点的区间作为参照组进行多变量回归分析。而将e GFR水平按10 ml/min/1.73m~2的间隔分为8组,并将包含转折点的间隔作为参考组,以验证e GFR值与MMSE评分和痴呆症的非线性关系。最后,作为进一步的探索分析,通过分层分析和交互作用检验评估不同亚组人群中e GFR水平与ba PWV和MMSE评分关系的稳定性。第三章:使用中国脑卒中一级预防研究（CSPPT）肾脏亚组研究数据。肾超滤定义为性别和年龄五分位分层后大于第95百分位的e GFR水平。正常肾小球滤过率在本研究中定义为性别年龄分层后第25和75百分位数之间的e GFR值。肾小球正常滤过组和肾超滤组在总人群中的首发脑卒中和全因死亡的累积事件率使用Kaplan–Meier进行估计。使用Cox比例风险回归模型估计完全调整协变量后首发脑卒中和全因死亡的相对风险比,并通过分层分析和交互作用检验评估不同亚组人中结果的一致性。结果第一章:本研究共纳入4371名高血压参与者,其中2127名（48.7%）男性患者,平均年龄为63.9±9.3岁,研究对象平均e GFR水平为91.1±13.4ml/min/1.73m~2,平均ba PWV水平为1837.2±402.5 cm/s。完全调整模型的平滑拟合曲线提示e GFR与ba PWV的关系呈现“J”型曲线关系。其中,拐点右侧e GFR与ba PWV呈现线性正相关关系。应用两段回归模型得出e GFR的最佳拟合拐点为101.82 ml/min/1.73m~2。在拐点两侧ba PWV的β分别为-3.99（95%CI:-14.78,6.80）和41.09（95%CI:4.30,77.89）,表明在e GFR≥101.82 ml/min/1.73m~2的高血压人群中,e GFR每增加1个单位ba PWV增加41.09 cm/s。第二章:9527名高血压患者进入e GFR和认知功能相关性的分析,这些人平均年龄在63.7±9.8岁,67%（4755例）为女性。平均MMSE得分为22.1±6.4,e GFR的平均水平为86.3±19.6 ml/min/1.73m~2。在平滑拟合曲线中e GFR值与MMSE评分的关系呈非线性关系,高e GFR和低e GFR水平都与更低的MMSE得分和更差的认知表现相关,而中等水平的e GFR参与者在认知评估中表现更好。两段回归模型产生了最佳拟合的转折点为71.52 ml/min/1.73 m~2。当e GFR＜71.52 ml ml/min/1.73 m~2时,MMSE评分随着e GFR水平的增加而显著增加（e GFR值每增加10 ml/min/1.73 m~2:β,0.27;95%CI:0.12,0.41）;而在e GFR≥71.52 ml/min/1.73 m~2时,则趋势相反（e GFR值每增加10 ml/min/1.73 m~2:β-0.28;95%CI:-0.39,-0.17）。在e GFR≥71.52 ml/min/1.73 m~2的亚组分析中,女性和BMI≥24 kg/m~2的参与者e GFR与MMSE负相关更显著。第三章:CSPPT肾脏亚研究中755名符合肾超滤定义和7548名正常肾小球滤过范围的参与者纳入研究。其中3244名（39.1%）为男性,平均年龄为59.5±7.6岁,平均e GFR值为97.6±8.4 ml/min/1.73 m~2。中位随访时间4.3年中,共收集终点事件首发脑卒中253例,全因死亡210例。正常肾小球滤过组和肾超滤组比较的累积事件率的Kaplan-Meier曲线提示,两组间首发脑卒中事件发生率并无显著差异,肾超滤人群全因死亡率高于肾小球正常滤过组。Cox比例风险模型中首发脑卒中和全因死亡的HRs分别为0.96（95%CI:0.61,1.52）和1.55（95%CI:1.04,2.33）。结论在中国高血压人群中高e GFR水平与ba PWV和认知功能障碍独立相关。在校正性别和年龄后,e GFR水平越高,伴随动脉僵硬度的增加和认知表现的减退。此外,基线肾超滤状态是全因死亡的独立危险因素,而未发现肾超滤与首发脑卒中发生风险增加有关。在中位随访了4.3年的研究期间,肾超滤组的全因死亡风险是正常肾小球滤过组高血压患者的1.55倍。这项研究将高血压患者肾超滤状态提到了重要的地位,说明肾超滤和低e GFR水平的肾功能不全一样,都亟需得到临床医生和公共卫生工作者的重视。