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目的:脊髓损伤（spinal cord injury,SCI）可引起患者出现抑郁症状,且发病率逐年增加,严重影响患者的身心健康,亦增加家庭经济及心理负担,越来越引起临床医生的重视。SCI后导致抑郁的病理学机制尚无明确定论,且对于其临床相关治疗的报道甚少。本实验拟首先建立大鼠SCI继发抑郁行为的动物模型,探索SCI后海马重塑的病理机制,并进一步探索人参皂苷Rg1是否可改善大鼠SCI后抑郁行为及其分子机制。方法:1、使用动脉瘤夹夹伤大鼠T9水平脊髓建立SCI模型,20只成年雄性SD大鼠随机分为两组（n=10/组）:Sham组（只进行椎板切除术）和SCI组（脊髓夹伤）。术后约5周进行旷场试验（Open Field Test,OFT）、强迫游泳试验（Forced Swim Test,FST）及糖水偏好试验（Sucrose Preference Test,SPT）等评估大鼠的抑郁行为,Western blot（WB）检测海马caspase3表达及海马丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）三大家族信号磷酸化水平（p-p38 MPAK、p-ERK1/2及p-JNK1/2）。2、SCI大鼠侧脑室注射p38 MAPK抑制剂SB203580,观察大鼠SCI继发抑郁行为的改变及海马神经炎症的变化。将40只成年雄性SD大鼠进行随机分四组:Sham组、SCI组、SCI+SB203580组及SCI+DMSO组。大鼠侧脑室注射p38 MAPK抑制剂SB203580,约5周后观察大鼠SCI继发抑郁行为的改变,通过WB、免疫组化及免疫荧光等方法评估海马p38 MAPK蛋白磷酸化水平,促炎因子肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白介素1（IL-1β）,抗炎因子白介素-10（IL-10）蛋白的表达,海马神经元新生的情况,显微镜下观察海马小胶质细胞、星形胶质细胞的活化状态以及凋亡蛋白cleaved-caspase3的变化。3、SCI大鼠腹腔注射人参皂苷Rg1,观察大鼠SCI继发抑郁行为的改变及海马神经炎症的变化。30只成年雄性SD大鼠随机分为Sham组、SCI组及SCI+Rg1组。实验组腹腔注射人参皂苷Rg1治疗,5周后进行SPT、FST及OFT等评估大鼠的抑郁行为,通过WB、免疫组化及免疫荧光等方法检测海马p38 MAPK蛋白磷酸化水平,TNF-a、IL-1β、IL-10的表达及海马神经元新生的情况,显微镜下观察海马小胶质细胞、星形胶质细胞的形态变化。结果:1、SCI组后肢运动功能Basso Beattie Bresnahan Scale（BBB）评分较Sham组明显降低（p＜0.001）。结果提示SCI组较Sham组相比:OFT中SCI组大鼠的穿梭格子数显著减少（p＜0.01）,SPT中SCI组大鼠的糖水偏好率（%SP）显著降低（p＜0.001）,FST中SCI组大鼠的不动时间较Sham组显著减少（p＜0.001）。术后第三天起,SCI组大鼠体重较Sham组显著减轻（p＜0.001）,直到术后第5周仍低于Sham组大鼠的体重（p＜0.001）。SCI组p38 MAPK磷酸化水平较Sham组显著升高（p＜0.001）,SCI组ERK1/2（p＜0.001）和JNK1/2（p＜0.05）磷酸化水平较Sham组显著降低。SCI组cleaved-caspase3的表达较Sham组显著增加（p＜0.01）,提示SCI后海马可能存在神经元凋亡。JNK1/2的磷酸化水平与穿梭格子数（r=0.5442,p=0.2643）和%SP（r=-0.4007,p=0.4311）之间无相关性,OFT中的穿梭格子数与p38 MAPK磷酸化水平（r=-0.8908,p=0.0172）和cleaved-caspase-3（r=-0.8555,p=0.0298）蛋白表达之间存在显著的负相关。ERK1/2的磷酸化水平与穿梭格子数之间存在强正相关（r=0.9104,p=0.0117）,%SP与p38MAPK的磷酸化水平（r=-0.8946,p=0.0161）和cleaved-caspase-3的表达（r=-0.9384,p=0.0056）之间呈负相关,ERK1/2磷酸化水平与%SP之间存在强正相关（r=-0.8759,p=0.0221）。上述数据表明p38 MAPK的磷酸化水平与SCI后大鼠的抑郁样行为具有相关性。2、SCI+SB203580组较SCI组相比:SCI+SB203580组大鼠后肢BBB评分升高（p＜0.001）,OFT中SCI+SB203580组大鼠的穿格子数显著增多（p＜0.01）,SPT中SCI+SB203580组大鼠%SP显著增加（p＜0.001）,在FST中SCI+SB203580组大鼠不动时间无明显变化（p＞0.05）。WB检测结果可见SCI+SB203580组海马TNF-a、IL-1β蛋白表达及p38 MAPK磷酸化水平较SCI组显著降低（p＜0.05）,cleaved-caspase3蛋白表达量显著降低（p＜0.01）。免疫荧光显示SCI+SB203580组较SCI组相比,小胶质细胞、星形胶质细胞激活受到抑制,海马的Brdu阳性细胞数显著增多（p＜0.001）,而DCX阳性细胞数虽有增多,但差异无统计学意义（p＞0.05）。3、SCI+Rg1组较SCI组相比:SCI+Rg1组大鼠后肢BBB评分显著升高（p＜0.001）,OFT中SCI+Rg1组大鼠的穿梭格子数显著增多（p＜0.01）;SPT中SCI+Rg1组大鼠%SP显著升高（p＜0.001）,在FST中SCI+Rg1组大鼠不动时间和SCI组无明显变化,且均较Sham组大鼠明显减少（p＜0.001）。WB分析可见SCI+Rg1组的TNF-a、IL-1β及p38 MAPK磷酸化蛋白表达水平较SCI组显著降低（p＜0.05）,IL-10蛋白表达水平显著升高（p＜0.05）;免疫荧光显示SCI+Rg1组较SCI组相比,SCI+Rg1组海马小胶质细胞、星形胶质细胞激活受到抑制,海马的DCX和Brdu阳性细胞数均显著增加（p＜0.05）。结论:1、大鼠SCI后可出现抑郁行为,模型建立成功;2、SCI大鼠海马中MAPK（即p-ERK1/2、p-p38 MAPK）的磷酸化水平和抑郁行为具有显著相关性,说明SCI后海马MAPK信号磷酸化在抑郁形成中可能具有重要作用;3、p38 MAPK特异性抑制剂SB203580侧脑室注射治疗后可缓解大鼠SCI后抑郁行为,抑制海马的炎症反应,促进海马神经元再生。推测大鼠海马p38 MAPK磷酸化在SCI后继发抑郁行为中具有重要作用;4、人参皂苷Rg1可缓解改善大鼠SCI后抑郁行为、降低海马的炎症反应、抑制p38 MAPK磷酸化水平以及促进海马神经元新生;5、人参皂苷Rg1可能通过抑制海马p38MAPK信号的磷酸化水平来改善大鼠SCI后抑郁行为。