中国和印度猕猴种群基因组学分析

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非人灵长类无论是进化特征还是生理习性都与人类极为相似,将非人灵长类物种用于生物医学的临床研究和新药物的开发研究,不仅能够很好地观测到灵长类对临床治疗的反映和新药物的治疗效果,同时也避免了人类伦理道德的相关困扰。而非人灵长类的代表物种——猕猴(Macaca mulatta)的生物进化特征与人类相似,可以作为检测人类基因突变和疾病相关性的疾病模型。1978年,印度禁止猕猴出口到世界各地的育种中心,减少了印度猕猴的可用性,随后生物医学研究对中国猕猴的需求增加。目前猕猴物种的演化生物学、种群遗传学和种群基因组学等已开展大量的科学研究,揭示了猕猴物种的演化历史、适应性机制和科学价值。种群基因组学已被用于鉴定与疾病相关的遗传变异,利用种群基因组测序鉴定猕猴功能缺失突变,为建立有价值的遗传疾病动物模型提供理论支撑。本研究从NCBI(National Center for Biotechnology Information)上分别下载了20只中国猕猴个体和20只印度猕猴个体的基因组数据,平均测序深度37.07×,基因组覆盖率98.67%。所有数据均为成年猕猴个体,为了避免性别和年龄差异,本研究中只针对猕猴的常染色体上的SNP数据进行分析。本研究通过建库、筛选和初步处理,共获得了中国猕猴和印度猕猴所有个体的40G大小的VCF文件用于后续分析。对两个群体40只个体基因组数据进行SNP(Single Nucleotide Polymorphisms)和Indel(insertion-deletion)分析,共得到37,495,118个高质量的SNP位点信息和30,339,415个常染色体Indels。通过构建系统发育树、主成分分析、群体结构分析、多态性指数、连锁不平衡、系统地理历史和选择消除分析等基因组学手段的研究,探讨不同生境下,猕猴种群对同一疾病的易感程度。进一步的遗传学分析显示:可能由于地理位置和生活习性的影响,中国猕猴和印度猕猴群体进化为两个独立的支系。此外,本研究对中国猕猴和印度猕猴两个种群进行基因组扫描,并提取出受选择消除作用的区域,分别得到两个种群的gene_ID。随后利用DAVID(Database for Annotation,Visualization,and Integrated Discovery)网站GO(Gene Ontology)和KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes),对这些候选基因进行了功能分类和富集分析,共得到309个受选择基因。其中中国猕猴和印度猕猴两个种群的受选择基因在数量和功能上存在着较大差异,其中中国猕猴有34个受选择基因,印度猕猴有275个受选择基因。例如仅在印度猕猴种群中受选择的HIVEP1基因,它是一种转录因子,在生物生生长发育过程中具有重要功能,如参与HIV-1基因的表达调控。上个世纪90年代,科学家合成含有HIV-1基因的病毒对猕猴实施感染,在研究过程中,被感染的猕猴出现了与艾滋病相似的症状。这一症状的出现,为科学家今后针对病毒株HIV-1抗原为核心的疫苗研究提供了非常理想的动物模型。而将合成的病毒株分别感染中国猕猴和印度猕猴之后,中国猕猴和印度猕猴对病毒感染的反应不同,即中国猕猴和印度猕猴对同一病毒的易感性存在着较大差异,同时也反应出不同种群的猕猴对药物的耐受性也可能存在一定程度的差异性,从而提醒科研人员在新药的研发过程中要有针对性地进行研发,真正做到“对人对症下药”。中国猕猴和印度猕猴的广泛分布及其各自不同的生境类型的对比,以及它们在生物医学研究中的广泛应用,使它们成为一个重要的案例研究,以分析对不同选择压力的局部适应特征。本研究通过对居住在不同环境的猕猴进行比较来确定更符合生物临床研究的选择目标,以增加找到选择特征的机会。综上所述,本研究选取中国和印度猕猴群体为研究对象,基于进化遗传学和生物信息学的方法,首次对中国和印度两个不同生境下的猕猴群体进行了种群基因组学对比研究。尝试运用种群基因组学分析方法对人类疾病模式动物进行基因组水平上的研究,筛选出许多具有重要生物功能的候选基因,并通过种群基因组学数据揭示了中国猕猴和印度猕猴的遗传多样性和对环境的适应性机制。总的来说,这些结果表明,生物医学研究使用的猕猴基因组结构及其地理来源可能会强烈影响生物医学实验的结果,在临床和神经生物学研究中使用猕猴作为动物模型时应该考虑到这一点。
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