背景类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是一种以关节滑膜为主要靶组织的自身免疫性疾病,其病理特点为关节滑膜细胞增生、炎性细胞浸润以及软骨和骨的破坏。目前研究多认为RA起病和复发的主要原因是免疫系统的异常活化,产生针对自身抗原的免疫细胞及免疫分子。因此,RA的治疗以抗炎、免疫抑制为主,但大部分的免疫抑制剂都存在明显的毒副作用而影响临床治疗效果。因此深入探索RA的发病机制,对RA的预防和治疗有重要指导意义。过去对RA的研究大多集中于T、B淋巴细胞,近年来固有免疫应答在RA致病作用也受到广泛关注,其中,中性粒细胞在RA的发生发展起着重要的作用。中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophils Extracellular Traps,NETs）是中性粒细胞发生特殊坏死方式NETosis后所释放的网状结构,其含大量解聚的DNA和胞内蛋白质。NETs被认为是RA中瓜氨酸化抗原的主要来源。在RA患者的外周血、滑膜、类风湿结节和皮肤中观察到NETs的增多,并且NETs水平与ACPAs水平呈正相关。60%RA患者血清中检测到靶向NETs瓜氨酸化H4抗体,40%RA患者滑膜B细胞能分泌针对NETs瓜氨酸化H2A/H2B的抗体。其中NETs中PAD4是蛋白瓜氨酸化的重要介质。由此可见,NETs在RA的发生发展是极其重要的,调控NETs形成有可能为RA治疗靶点提供新思路及方法。Nec-1是RIPK1变构抑制剂,能特异性抑制程序性坏死。本课题组前期研究发现Nec-1可抑制炎症的发生发展,具备治疗急性或者持续炎症相关疾病的潜力,但尚未见用于治疗自身免疫性疾病的研究。近期文献报道Nec-1能够抑制中性粒细胞NETs的产生。因此本课题拟进一步探讨Nec-1对CIA的治疗效果以及Nec-1抑制中性粒细胞NETs形成的机制,为RA新药开发提供新靶点,也为自身免疫性疾病的治疗提供新思路。目的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）促进类风湿性关节炎（RA）的发生和发展。本课题旨在探讨Nec-1对CIA模型的治疗作用以及对中性粒细胞NETs的影响。方法体内实验中,我们在CIA模型给予Nec-1干预,通过对比关节炎肿胀程度、关节炎评分和关节炎发病率,以及小鼠血浆和受累关节炎症情况判断Nec-1疗效,评估Nec-1对CIA小鼠中性粒细胞NETs的影响。体外实验中,我们集中于探索Nec-1对中性粒细胞NETs的影响以具体机制。结果Nec-1治疗的CIA模型小鼠中,Nec-1能有效降低小鼠关节炎发病率、关节评分,缓解关节肿胀程度,并显著减少血清、受累关节的炎症介质水平。我们还发现Nec-1在体外能抑制PMA诱导的NETs产生,在体内能减少CIA模型小鼠中性粒细胞NETs的产生。在随后对Nec-1抑制NETs的机制研究中,我们实验显示Nec-1对PMA诱导中性粒细胞ROS的产生无影响,Nec-1抑制NETs可能与其减少活化的N端GSDMD以及NE的表达相关。结论Nec-1能通过抑制中性粒细胞NETs形成降低CIA模型小鼠关节炎发病率,减轻关节严重程度,改善关节炎病情。Nec-1可抑制NETs从而下调炎症反应,且Nec-1抑制NETs的机制可能与其抑制打孔蛋白GSDMD的表达相关。本研究为RA新药开发提供新靶点,为自身免疫疾病的抗炎治疗提供新思路。