背景和目的:Nuclear erythroid 2-related factor 2（Nrf2）参与了许多肝脏疾病过程,但巨噬细胞内Nrf2在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中的作用尚未明确,本研究主要目的为探索巨噬细胞Nrf2在NASH中的作用及机制,为未来NASH治疗新靶点提供理论依据。方法:本研究先检测了小鼠NASH模型和非酒精性脂肪性肝病患者肝脏巨噬细胞中Nrf2的表达;利用骨髓特异性Nrf2基因敲除小鼠构建NASH模型,观察小鼠肝脏的脂肪变性和炎症浸润情况,相关指标包括体重,肝重,肝组织HE及油红,肝酶,脂质代谢基因表达,CD11b和Ly6G组化染色,炎症因子的PCR及ELISA结果;利用棕榈酸模拟骨髓源巨噬细胞在体外的高脂环境,利用Western blot和荧光技术,探究其可能存在的分子机制。结果:数据显示Nrf2在NASH肝脏巨噬细胞中的表达减弱。骨髓源性Nrf2的缺失加剧了HFD饮食喂养小鼠的肝脏脂肪变性和炎症反应。此外,Nrf2M-KO小鼠肝脏中脂质合成基因上调,脂质β-氧化基因下调。与Nrf2FL/FLBMDMs共培养的原代肝细胞相比,与Nrf2M-KO BMDMs共培养的原代肝细胞脂肪沉积增多。进一步研究表明,Nrf2调节ROS介导的Hippo-YAP信号,进而调节NLRP3炎性小体的激活。此外,YAP激活剂能显著缓解Nrf2缺失条件下体外和体内的肝细胞脂质积累,抑制NLRP3的激活。在肝脏巨噬细胞中过表达Nrf2可有效缓解HFD饮食喂养的野生型小鼠的脂肪性肝炎。结论:我们的数据表明巨噬细胞Nrf2通过调控YAP功能,从而调节NLPR3炎症体的激活,减缓NASH疾病的进展。该研究为NASH疾病提供了一个新的治疗靶点。