环境应激能破坏有机体的内环境稳态,严重时可引发如内分泌紊乱、心血管疾病、肥胖、抑郁或焦虑、药物成瘾、精神分裂症或神经退行性疾病等疾病。构建环境应激相关的动物模型不仅能够模拟疾病的发病症状,也使得我们能够利用解剖学、细胞生物学、分子生物学和遗传学等手段进一步研究和探索疾病的发病机理。本论文中,我们以24小时束缚小鼠模型和-6度头低位卧床猕猴模型为例,探索环境应激对行为及大脑功能的影响。首先,我们通过对小鼠实施24小时束缚应激来模拟地震后人们被困于废墟之中的情景。我们从生理学、行为学、脑部糖代谢水平、海马成年神经新生以及脑部基因表达等方面,对24小时束缚应激对小鼠短期(2天)和长期(35天)的影响进行了研究。24小时束缚应激造成小鼠体重减少以及血清中皮质酮激素水平的急剧升高,表明它对于小鼠是一种极其强烈的刺激。在抑郁相关的行为学实验中,束缚小鼠存在快感缺失(对糖水的偏好减弱)、绝望(强迫游泳中静止不动时间增加以及首次放弃挣扎时间减少)等典型的抑郁样行为。在学习记忆相关的场景恐惧实验中,束缚小鼠对恐惧记忆的唤起受到抑制,其静止不动时间明显降低。有趣的是,我们发现24小时束缚不仅能够使小鼠短期内的行为出现异常,并且这种影响是长期且持续的。此外,束缚小鼠的海马成年神经新生减少、脑部糖代谢水平也显著降低。这可能是小鼠出现抑郁表型的重要原因。进一步,通过表达谱芯片对前额叶皮层和海马组织的基因表达的研究结果表明,Drala,Drd2,Adora2a,tr1d等神经受体以及Mbp,P1p1,Ugt8a,Ernm等髓鞘化相关的基因的表达发生变化。最后,我们发现束缚小鼠的抑郁表型,能够被抗抑郁药物氟西汀所逆转。综上,24小时束缚应激能够诱导小鼠的抑郁样表型,并且该表型是长期且持续的;24小时束缚小鼠模型可以作为一个有效且简便的抑郁症小鼠模型,具有优良的表面效度和预测效度,可以用于抑郁症致病机理的研究和抗抑郁药物的研发。此外,我们通过对猕猴进行42天的-6度头低位卧床构建了猕猴模拟失重模型。随着载人航天技术的发展,人类对于外太空的探索越来越深入。然而,宇航员在经历了空间飞行之后,太空微重力的环境不但会导致其身体出现包括心血管、骨骼、肌肉,免疫功能、内分泌以及脑功能等系统出现紊乱,也会对其心理健康及精神状态有一定的影响。-6度头低位卧床是用于模拟微重力应激的最常用的一种手段之一。在本课题中,我们对猕猴进行42天的-6度头低位卧床来模拟微重力环境。首先,模拟失重结束后,猕猴体重明显降低。其次,通过代谢组学方法我们研究了模拟失重对猕猴海马组织代谢物的影响。我们发现尿苷二磷酸、腺苷酸、肾上腺素、去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经系统相关代谢物发生变化,提示我们应激系统在经历长期头低位卧床后出现了紊乱,并有可能对大脑产生相应的影响。最后,我们通过免疫染色研究证明了模拟失重能够抑制海马齿状回成年神经新生。以上这些结果为模拟失重引起的认知障碍、决策异常提出了可能的解释。综上所述,本论文成功构建了两种环境应激动物模型:24小时束缚小鼠模型和42天头低位卧床模拟失重猕猴模型,研究它们对大脑功能的影响,并对其中可能的分子机制进行了探讨。