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摘要：术后谵妄（POD）是手术之后较为常见的认知功能障碍之一，通常是指患者手术麻醉后数天出现意识、认知、记忆、睡眠以及定向等方面的紊乱症状，谵妄具有可逆性和波动性的特征。相关资料显示，手术后患者出现谵妄是由于多种因素共同作用造成的，如：精神类药物的服用、营养不良、感染、电解质代谢异常及其他医源性因素。本文就患者围手术期谵妄的危险因素、发病机制以及临床表现等进行综述，并探讨在预防和治疗方面的研究进展。
关键词：谵妄；并发症；外科手术；研究进展
谵妄是一种较为常见的外科手术术后并发症，是患者在手术之后出现的急性意识障碍，表现为患者的注意力、情感、智力等发生非常大的紊乱，伴随有焦虑、被害妄想以及恐怖等表现[1]。基于患者的觉醒状态和实际活动状况可以分为安静型、活跃型以及混合型。安静型患者面容呆板、语速迟缓、反应迟钝、嗜睡等；活跃型患者则出现精神亢奋、多言甚至是攻击行为；混合型则兼顾两者的特征。术后谵妄的发生不仅延误患者的治疗，加重经济负担，甚至可能增加心肺并发症的发生几率，造成较为严重的社会影响[2]。当前关于术后谵妄的研究大多集中在外科手术，对象多为老年人群，如在主动脉夹层腔内隔绝术之后时有出现谵妄的现象，但是当前对于该病的发病机制尚不明确，缺乏特效的治疗药物或者手段。本文就术后谵妄的现状、危险因素、诊断和评估进行分析探讨，为今后谵妄的预防和治疗提供一定的帮助。
1、术后谵妄的定义与流行病学研究现状
根据《国际疾病分类》学说中的理论，将谵妄定义为某种精神运动和睡眠觉醒周期紊乱以及情感障碍的疾病，根据谵妄测评量表将患者的临床表现划分为4种：首先，发病为急性，且出现反复性的波动起伏；第二，患者的注意力难以集中；第三，存在思维紊乱的现象，第四则是意识水平发生变化。前两者临床表现与后任意一种组合即可诊断为谵妄[3]。该病通常发生在术后的1-3d之间，以老年手术患者最为多见。
需要注意的是，术后认知功能障碍、术后谵妄以及术后躁动都是围手术期常见的认知功能障碍的临床表现，且三者在病因和临床症状上出现较多的差别，容易被混淆。通常，前者单纯指患者术后出现思维和记忆方面的损伤，会持续很长的时间，通过神经心理测试能够确诊；而术后躁动一般指麻醉清醒期不完全，由于生理因素造成的兴奋现象，通过镇定即可纠正。通过流行病学调查发现，手术患者发生谵妄的比例在37%-46%之间，尤其是重症监护室的患者，发生率高达87%。
2、术后谵妄的致病因素
2.1年龄因素
对术后谵妄患者进行统计分析，发现年龄因素是该病的独立危险因素，该理论已经得到国内外众多学者的认同。许多高龄患者的基础认知功能在手术之前已经出现衰退，部分患者患有痴呆，因此术后谵妄的发生率，要远远高于年轻患者。相关资料显示，这可能和老年患者中枢神经系统的功能减退以及血流动力学的调控能力衰弱有关，随着年龄的增长，老年人的大脑神经出现变性，在经过手术刺激之后更加敏感；同时由于心理承受能力不强，面对手术以及生活中的应激事件，更容易诱发术后谵妄[4]。
2.2术前诱发因素
患者在术前生理和心理上的创伤可能诱发谵妄，如高血压、糖尿病、心力衰竭或者神经外科手术史以及既往谵妄史、认知功能损害、听力障碍、心理问题等因素，或者是AS评级提示患者身体状态较差；术前药物的使用，相关研究提示在手术之前长期应用苯二氮卓类药物会增加术后意识障碍的发生率，是谵妄的危险因素之一[5]。但是也有研究认为苯二氮卓类药物的使用不会对术后谵妄发生率产生影响，通常认为该类物质会增加大脑中抑制性神经递质γ-氨基酸的含量；患者手术前出现钠离子或者是钾离子等电解质代谢紊乱也会增加谵妄的发生几率。
2.3术中的诱发因素
在手术过程大量的失血和输液也是诱发谵妄的独立危险因素，这是由于失血过多和输液过多会造成血液稀释血液中血红蛋白的含量小于10g/dl，同时血细胞比容小于30%，造成血液对氧气的运输能力下降，患者的中枢神经系统发生低氧或缺氧，而中枢神经递质对于低氧的情况非常敏感，进而造成大脑中乙酰胆碱的含量降低；麻醉方式和手术的类型也可能诱发谵妄，当前没有明确的证据显示全身麻醉和局部麻醉对谵妄发生的影响，推测其原因可能是全麻之后患者出现脑低氧，同时还有国外学者认为连续硬膜外麻醉会增加谵妄的发生。
3、术后谵妄的发病机制
3.1胆碱能缺陷的机制
当前，术后谵妄的病理机制尚未明确，但是国内外学者不断研究推测得到相关的假说。中枢神经系统中乙酰胆碱对于调节人体的意识、感知以及注意力等具有重要的作用。胆碱能的通路在结构解剖上具有强大的联系性，通过对谵妄患者的功能神经进行检查，相关影像资料表示患者的胆碱能通路出现异常。此外还有学者发现，在应用对胆碱能系统功能产生损害的药物时，患者更容易发生谵妄。同时，血清抗胆碱能活性水平和谵妄的发生之间具有较大的联系性，检查发现，谵妄患者的血清抗胆碱能活性水平显著增高，其上升程度与患者的谵妄症状的严重程度呈现正相关关系。
胆碱能缺陷机制不仅影响乙酰胆碱的合成，还会损伤胆碱能突触，造成突触、突触前以及突触后受体功能异常。在人体大脑中，乙酰胆碱会与烟酰受体结合进而对人的认知功能、记忆能力等进行调节。手术中应用的相关麻醉药物如异氟烷、氧化亚氮对突触后的烟酰受体产生抑制作用，进而造成认知障碍。中枢乙酰胆碱的毒蕈碱受体在大脑中广泛的分布，抗胆碱能相关药物对毒蕈碱受体产生竞争作用，进而引发谵妄。
3.2神经递质的机制
患者大脑中枢神经递质系统功能障碍很可能是术后谵妄的致病基础，患者的临床症状不一样可能是由于损伤的胆碱能通道位置不同，如前脑基底节部位的胆碱功能受到损伤患者可能出现记忆障碍，而额叶皮质或者是脑干位置的胆碱功能损伤则会造成意识障碍[6]。此外，多巴胺、5-羟色胺以及去甲肾上腺素等中枢神经递质也与谵妄的发生相关。血清素是大脑中非常重要的兴奋性神经递质，其水平与前体物质色氨酸有较大的联系，而研究显示发生譫妄的患者色氨酸的水平显著降低，推测是因为色氨酸水平导致血清素水平下降，进而诱发谵妄。 3.3炎性機制
患者接受手术会造成一系列的炎性反应，其中C-反应蛋白和促炎细胞因子的大量释放对血脑屏障造成破坏[7]，导致其穿过屏障进入到大脑中对星型胶质细胞以及小胶质细胞造成刺激，加强促炎因子的释放，产生的神经毒性会诱发谵妄的出现。由于手术引起的疼痛、炎症以及缺血缺氧等现象同样会对血脑屏障造成破坏，血液中S100-β蛋白水平是衡量血脑屏障通透性的重要标志物，对谵妄患者进行检测发现体内的S100-β蛋白水平上升。
3.4其他机制
除上述主要发病机制之外，皮质醇浓度的上升也影响到术后谵妄的发生，皮质醇是人体应激状态下的激素，其分泌过量会对情绪产生影响，对于记忆也产生作用。人体大脑中的海马区是非常重要的学习和记忆的区域，具有非常丰富的糖皮质激素受体，当患者处于应激状态下时，交感神经兴奋、血清皮质醇增加，导致细胞凋亡，进而影响到海马区的记忆功能[8]。相关研究显示，谵妄患者血浆中的皮质醇含量显著上升。
4、术后谵妄的诊断和治疗
当前没有非常有效的措施能够控制谵妄的发生，但是大约30%-40%的术后谵妄可以预防，在患者围手术期采取积极有效的措施能够有效减少患者的发病。对于手术除了做好相关的准备工作之外还需要对患者进行心理和生理状态的改善。维持患者呼吸循环系统的稳定，纠正患者水电解质紊乱症状，保证充足的休息。确保麻醉效果，以减少疼痛对患者的刺激并保证脑部的灌注量。在条件允许的情况下，尽量选择使用不会引发谵妄的药物进行治疗。患者麻醉清醒期间要减少刺激，护理动作要轻柔，使其平顺的清醒，重视患者清醒之后的心理干预，创造满足患者生理和心理的治疗环境[9]。
对于已经发生谵妄的患者务必要积极干预和治疗，其首要原则便是基于潜在的诱发因素进行诊治，辅以对症治疗，以免由于病情恶化危及到患者的生命。对于处于全麻苏醒期的出现急性谵妄的患者可以适当应用芬太尼或者是丙泊酚，起到镇定和控制的作用，改善患者的睡眠状态；对于出现精神异常、激动以及兴奋的患者，结合病因进行治疗的基础上可以小剂量的给抗精神类药物，帮助患者控制症状的发展，提高治疗效果[10]。当前临床中应用较为广泛的药物是丁酰苯类，具有很好的抗焦虑、镇定的作用，但是由于其发生的并发症较多，如可能造成患者室性心动过速，严重的情况下导致死亡，所以在治疗期间要密切对患者的血清钾离子、EEG等水平进行监测，以帮助医师掌握患者的病情，为科学的用药提供依据。据相关文献报道，新型的非典型抗精神病药物——奥氮平能够起到双重阻滞的作用，同时对于α1受体的影响小，在治疗精神障碍的基础上对心血管和锥体外系的副作用小[11]，具有更好的应用价值。
5、术后谵妄研究的发展前景
随着疾病类型的增多和医疗技术的发展，接受手术治疗的患者数量也将不断上升，意味着术后谵妄的发生率很可能随之上升。在手术前对谵妄的高危因素进行分析和控制能够改善谵妄的发生率，降低对于患者、家庭和社会造成的负担。当前，关于术后谵妄的发生机制仍然在讨论和探索当中，我们只有强化对术后谵妄的认识，积极预防、及早发现、及早治疗，才能更好的促进患者的康复，改善患者的预后。
参考文献：
[1] 杨璐，高浪丽，廖玉麟等.老年谵妄的循证研究进展[J].实用医院临床杂志，2015，（3）：161-163，164.
[2] 李慧颖，陈琰，李学锋等.术后谵妄病理生理机制的研究进展[J].中国老年学杂志，2013，33（22）：5777-5778.
[3] 张伟英，孙燕，叶文琴等.冠状动脉旁路移植术后谵妄的研究进展[J].中华护理杂志，2013，48（9）：859-862.
[4] Incidence and risk factors of delirium in critically ill patients after non-cardiac surgery[J].中华医学杂志（英文版），2010，123（8）：993-999.
[5] 李志鹏，王飞.右美托咪啶对脑神经保护机制的研究进展[J].医学综述，2014，20（21）：3947-3949.
[6] 马昊，欧阳文，莫逸等.术后谵妄老年病人脑葡萄糖代谢的变化及右美托咪定对其影响[J].中华麻醉学杂志，2012，32（12）：1417-1420.
[7] LIU Pei，LI Ya-wei，WANG Xiao-shan等.High serum interleukin-6 level is associated with increased risk of delirium in elderly patients after noncardiac surgery：a prospective cohort study[J].中华医学杂志（英文版），2013，126（19）：3621-3627.
[8] 康芳，李娟.老年患者非心脏手术后谵妄的研究进展[J].中国临床保健杂志，2012，15（1）：103-106.
[9] Sultan Sherif .Assessment of role of perioperative melatonin in prevention and treatment of postoperative delirium after hip arthroplasty under spinal anesthesia in the elderly[J].Saudi Journal of Anaesthesia，2010，4（3）.
[10] 郑客松，顾尔伟，李查兵等.右美托咪定对老年髋部骨折手术患者术后谵妄的影响[J].临床麻醉学杂志，2013，29（10）：1003-1006.
[11] Fong HK；Sands LP；Leung JM.The role of postoperative analgesia in delirium and cognitive decline in elderly patients：A systematic review[J].Anesthesia and Analgesia，2006，102：1255-1266.
关键词：谵妄；并发症；外科手术；研究进展
谵妄是一种较为常见的外科手术术后并发症，是患者在手术之后出现的急性意识障碍，表现为患者的注意力、情感、智力等发生非常大的紊乱，伴随有焦虑、被害妄想以及恐怖等表现[1]。基于患者的觉醒状态和实际活动状况可以分为安静型、活跃型以及混合型。安静型患者面容呆板、语速迟缓、反应迟钝、嗜睡等；活跃型患者则出现精神亢奋、多言甚至是攻击行为；混合型则兼顾两者的特征。术后谵妄的发生不仅延误患者的治疗，加重经济负担，甚至可能增加心肺并发症的发生几率，造成较为严重的社会影响[2]。当前关于术后谵妄的研究大多集中在外科手术，对象多为老年人群，如在主动脉夹层腔内隔绝术之后时有出现谵妄的现象，但是当前对于该病的发病机制尚不明确，缺乏特效的治疗药物或者手段。本文就术后谵妄的现状、危险因素、诊断和评估进行分析探讨，为今后谵妄的预防和治疗提供一定的帮助。
1、术后谵妄的定义与流行病学研究现状
根据《国际疾病分类》学说中的理论，将谵妄定义为某种精神运动和睡眠觉醒周期紊乱以及情感障碍的疾病，根据谵妄测评量表将患者的临床表现划分为4种：首先，发病为急性，且出现反复性的波动起伏；第二，患者的注意力难以集中；第三，存在思维紊乱的现象，第四则是意识水平发生变化。前两者临床表现与后任意一种组合即可诊断为谵妄[3]。该病通常发生在术后的1-3d之间，以老年手术患者最为多见。
需要注意的是，术后认知功能障碍、术后谵妄以及术后躁动都是围手术期常见的认知功能障碍的临床表现，且三者在病因和临床症状上出现较多的差别，容易被混淆。通常，前者单纯指患者术后出现思维和记忆方面的损伤，会持续很长的时间，通过神经心理测试能够确诊；而术后躁动一般指麻醉清醒期不完全，由于生理因素造成的兴奋现象，通过镇定即可纠正。通过流行病学调查发现，手术患者发生谵妄的比例在37%-46%之间，尤其是重症监护室的患者，发生率高达87%。
2、术后谵妄的致病因素
2.1年龄因素
对术后谵妄患者进行统计分析，发现年龄因素是该病的独立危险因素，该理论已经得到国内外众多学者的认同。许多高龄患者的基础认知功能在手术之前已经出现衰退，部分患者患有痴呆，因此术后谵妄的发生率，要远远高于年轻患者。相关资料显示，这可能和老年患者中枢神经系统的功能减退以及血流动力学的调控能力衰弱有关，随着年龄的增长，老年人的大脑神经出现变性，在经过手术刺激之后更加敏感；同时由于心理承受能力不强，面对手术以及生活中的应激事件，更容易诱发术后谵妄[4]。
2.2术前诱发因素
患者在术前生理和心理上的创伤可能诱发谵妄，如高血压、糖尿病、心力衰竭或者神经外科手术史以及既往谵妄史、认知功能损害、听力障碍、心理问题等因素，或者是AS评级提示患者身体状态较差；术前药物的使用，相关研究提示在手术之前长期应用苯二氮卓类药物会增加术后意识障碍的发生率，是谵妄的危险因素之一[5]。但是也有研究认为苯二氮卓类药物的使用不会对术后谵妄发生率产生影响，通常认为该类物质会增加大脑中抑制性神经递质γ-氨基酸的含量；患者手术前出现钠离子或者是钾离子等电解质代谢紊乱也会增加谵妄的发生几率。
2.3术中的诱发因素
在手术过程大量的失血和输液也是诱发谵妄的独立危险因素，这是由于失血过多和输液过多会造成血液稀释血液中血红蛋白的含量小于10g/dl，同时血细胞比容小于30%，造成血液对氧气的运输能力下降，患者的中枢神经系统发生低氧或缺氧，而中枢神经递质对于低氧的情况非常敏感，进而造成大脑中乙酰胆碱的含量降低；麻醉方式和手术的类型也可能诱发谵妄，当前没有明确的证据显示全身麻醉和局部麻醉对谵妄发生的影响，推测其原因可能是全麻之后患者出现脑低氧，同时还有国外学者认为连续硬膜外麻醉会增加谵妄的发生。
3、术后谵妄的发病机制
3.1胆碱能缺陷的机制
当前，术后谵妄的病理机制尚未明确，但是国内外学者不断研究推测得到相关的假说。中枢神经系统中乙酰胆碱对于调节人体的意识、感知以及注意力等具有重要的作用。胆碱能的通路在结构解剖上具有强大的联系性，通过对谵妄患者的功能神经进行检查，相关影像资料表示患者的胆碱能通路出现异常。此外还有学者发现，在应用对胆碱能系统功能产生损害的药物时，患者更容易发生谵妄。同时，血清抗胆碱能活性水平和谵妄的发生之间具有较大的联系性，检查发现，谵妄患者的血清抗胆碱能活性水平显著增高，其上升程度与患者的谵妄症状的严重程度呈现正相关关系。
胆碱能缺陷机制不仅影响乙酰胆碱的合成，还会损伤胆碱能突触，造成突触、突触前以及突触后受体功能异常。在人体大脑中，乙酰胆碱会与烟酰受体结合进而对人的认知功能、记忆能力等进行调节。手术中应用的相关麻醉药物如异氟烷、氧化亚氮对突触后的烟酰受体产生抑制作用，进而造成认知障碍。中枢乙酰胆碱的毒蕈碱受体在大脑中广泛的分布，抗胆碱能相关药物对毒蕈碱受体产生竞争作用，进而引发谵妄。
3.2神经递质的机制
患者大脑中枢神经递质系统功能障碍很可能是术后谵妄的致病基础，患者的临床症状不一样可能是由于损伤的胆碱能通道位置不同，如前脑基底节部位的胆碱功能受到损伤患者可能出现记忆障碍，而额叶皮质或者是脑干位置的胆碱功能损伤则会造成意识障碍[6]。此外，多巴胺、5-羟色胺以及去甲肾上腺素等中枢神经递质也与谵妄的发生相关。血清素是大脑中非常重要的兴奋性神经递质，其水平与前体物质色氨酸有较大的联系，而研究显示发生譫妄的患者色氨酸的水平显著降低，推测是因为色氨酸水平导致血清素水平下降，进而诱发谵妄。 3.3炎性機制
患者接受手术会造成一系列的炎性反应，其中C-反应蛋白和促炎细胞因子的大量释放对血脑屏障造成破坏[7]，导致其穿过屏障进入到大脑中对星型胶质细胞以及小胶质细胞造成刺激，加强促炎因子的释放，产生的神经毒性会诱发谵妄的出现。由于手术引起的疼痛、炎症以及缺血缺氧等现象同样会对血脑屏障造成破坏，血液中S100-β蛋白水平是衡量血脑屏障通透性的重要标志物，对谵妄患者进行检测发现体内的S100-β蛋白水平上升。
3.4其他机制
除上述主要发病机制之外，皮质醇浓度的上升也影响到术后谵妄的发生，皮质醇是人体应激状态下的激素，其分泌过量会对情绪产生影响，对于记忆也产生作用。人体大脑中的海马区是非常重要的学习和记忆的区域，具有非常丰富的糖皮质激素受体，当患者处于应激状态下时，交感神经兴奋、血清皮质醇增加，导致细胞凋亡，进而影响到海马区的记忆功能[8]。相关研究显示，谵妄患者血浆中的皮质醇含量显著上升。
4、术后谵妄的诊断和治疗
当前没有非常有效的措施能够控制谵妄的发生，但是大约30%-40%的术后谵妄可以预防，在患者围手术期采取积极有效的措施能够有效减少患者的发病。对于手术除了做好相关的准备工作之外还需要对患者进行心理和生理状态的改善。维持患者呼吸循环系统的稳定，纠正患者水电解质紊乱症状，保证充足的休息。确保麻醉效果，以减少疼痛对患者的刺激并保证脑部的灌注量。在条件允许的情况下，尽量选择使用不会引发谵妄的药物进行治疗。患者麻醉清醒期间要减少刺激，护理动作要轻柔，使其平顺的清醒，重视患者清醒之后的心理干预，创造满足患者生理和心理的治疗环境[9]。
对于已经发生谵妄的患者务必要积极干预和治疗，其首要原则便是基于潜在的诱发因素进行诊治，辅以对症治疗，以免由于病情恶化危及到患者的生命。对于处于全麻苏醒期的出现急性谵妄的患者可以适当应用芬太尼或者是丙泊酚，起到镇定和控制的作用，改善患者的睡眠状态；对于出现精神异常、激动以及兴奋的患者，结合病因进行治疗的基础上可以小剂量的给抗精神类药物，帮助患者控制症状的发展，提高治疗效果[10]。当前临床中应用较为广泛的药物是丁酰苯类，具有很好的抗焦虑、镇定的作用，但是由于其发生的并发症较多，如可能造成患者室性心动过速，严重的情况下导致死亡，所以在治疗期间要密切对患者的血清钾离子、EEG等水平进行监测，以帮助医师掌握患者的病情，为科学的用药提供依据。据相关文献报道，新型的非典型抗精神病药物——奥氮平能够起到双重阻滞的作用，同时对于α1受体的影响小，在治疗精神障碍的基础上对心血管和锥体外系的副作用小[11]，具有更好的应用价值。
5、术后谵妄研究的发展前景
随着疾病类型的增多和医疗技术的发展，接受手术治疗的患者数量也将不断上升，意味着术后谵妄的发生率很可能随之上升。在手术前对谵妄的高危因素进行分析和控制能够改善谵妄的发生率，降低对于患者、家庭和社会造成的负担。当前，关于术后谵妄的发生机制仍然在讨论和探索当中，我们只有强化对术后谵妄的认识，积极预防、及早发现、及早治疗，才能更好的促进患者的康复，改善患者的预后。
参考文献：
[1] 杨璐，高浪丽，廖玉麟等.老年谵妄的循证研究进展[J].实用医院临床杂志，2015，（3）：161-163，164.
[2] 李慧颖，陈琰，李学锋等.术后谵妄病理生理机制的研究进展[J].中国老年学杂志，2013，33（22）：5777-5778.
[3] 张伟英，孙燕，叶文琴等.冠状动脉旁路移植术后谵妄的研究进展[J].中华护理杂志，2013，48（9）：859-862.
[4] Incidence and risk factors of delirium in critically ill patients after non-cardiac surgery[J].中华医学杂志（英文版），2010，123（8）：993-999.
[5] 李志鹏，王飞.右美托咪啶对脑神经保护机制的研究进展[J].医学综述，2014，20（21）：3947-3949.
[6] 马昊，欧阳文，莫逸等.术后谵妄老年病人脑葡萄糖代谢的变化及右美托咪定对其影响[J].中华麻醉学杂志，2012，32（12）：1417-1420.
[7] LIU Pei，LI Ya-wei，WANG Xiao-shan等.High serum interleukin-6 level is associated with increased risk of delirium in elderly patients after noncardiac surgery：a prospective cohort study[J].中华医学杂志（英文版），2013，126（19）：3621-3627.
[8] 康芳，李娟.老年患者非心脏手术后谵妄的研究进展[J].中国临床保健杂志，2012，15（1）：103-106.
[9] Sultan Sherif .Assessment of role of perioperative melatonin in prevention and treatment of postoperative delirium after hip arthroplasty under spinal anesthesia in the elderly[J].Saudi Journal of Anaesthesia，2010，4（3）.
[10] 郑客松，顾尔伟，李查兵等.右美托咪定对老年髋部骨折手术患者术后谵妄的影响[J].临床麻醉学杂志，2013，29（10）：1003-1006.
[11] Fong HK；Sands LP；Leung JM.The role of postoperative analgesia in delirium and cognitive decline in elderly patients：A systematic review[J].Anesthesia and Analgesia，2006，102：1255-1266.