【摘 要】
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目的 对小鼠重复给予CpG 684-狂犬疫苗,考察该新型疫苗的非临床安全性,为临床设计人用剂量及临床毒副反应的监测提供参考依据.方法 使用BALB/c小鼠,分为5组:溶媒对照组、狂犬
【机 构】
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中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心,药物非临床安全评价研究北京市重点实验室,北京100176;云南沃森生物技术有限公司,昆明,650106;长春华普生物技术有限公司,长春,130012
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目的 对小鼠重复给予CpG 684-狂犬疫苗,考察该新型疫苗的非临床安全性,为临床设计人用剂量及临床毒副反应的监测提供参考依据.方法 使用BALB/c小鼠,分为5组:溶媒对照组、狂犬疫苗对照组、(2.5 μg CpG 684+1/4狂犬疫苗)·只-1组、(5 μg CpG 684+ 1/4狂犬疫苗)·只-1组和(15 μg CpG 684+ 1/4狂犬疫苗)·只-1组.肌肉注射给药,在第0、3、7、14、28、42天各给药1次,实验期间观察动物的临床症状、注射部位刺激性,测定体重、摄食量,进行抗狂犬病毒抗体和抗体亚型IgG2a检测;末次给药后1d、3周分别进行血液学和血清生化测定,分别对每组部分动物进行剖检、脏器称取质量,并采集组织样本进行组织病理学检查.结果 狂犬疫苗本身和CpG 684-狂犬疫苗各剂量在第4～6次给药后使小鼠产生严重过敏反应.各剂量CpG 684-狂犬疫苗在末次给药后引起雌、雄小鼠单核细胞数量增加及雌性小鼠血小板减少,高剂量CpG 684-狂犬疫苗还引起雄性小鼠血小板减少;高剂量CpG 684-狂犬疫苗引起雌、雄小鼠血清总胆固醇(CHO)增加;狂犬疫苗和中、高剂量CpG 684-狂犬疫苗引起小鼠血清碱性磷酸酶(ALP)水平降低,以上改变在停药后3周均恢复.单独狂犬疫苗和各剂量CpG 684-狂犬疫苗均引起雌、雄小鼠血清球蛋白增加、A/G比值降低,停药后3周未恢复.给予单独狂犬疫苗和各剂量CpG 684-狂犬疫苗均引起小鼠脾脏质量增加,停药后3周有一定的恢复.与疫苗相关的组织病理学改变为脾脏白髓增生和白髓生发中心易染体巨噬细胞数目增多,以及注射肌肉局部显著炎症反应和纤维组织增生,停药后3周除高剂量组外,其他组均能较好恢复.结论 狂犬疫苗和CpG 684-狂犬疫苗引起小鼠严重过敏反应、血清球蛋白和脾脏质量增加、ALP降低,CpG 684-狂犬疫苗引起小鼠血小板减少、单核细胞数量和血清CHO增加.与疫苗相关的组织病理学改变为脾脏白髓增生和白髓生发中心易染体巨噬细胞数目增多,以及注射肌肉局部显著炎症反应和纤维组织增生.停药后3周上述变化多数能较好恢复.
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