【摘 要】
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目的:探索组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺(chidamide)对三阴性小鼠乳腺癌4 T-1细胞增殖、侵袭、迁移及上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的影响.方法:CCK-8法分析西达本胺对4 T-1细胞增殖的影响;流式细胞术检测西达本胺对4 T-1细胞的细胞周期和细胞凋亡的影响;Western Blot检测细胞内组蛋白去乙酰化酶5(histone deacetylase 5,HDAC5)、赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine-specifc deme
【机 构】
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三峡大学医学院,肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室,宜昌443002;华中科技大学同济医学院附属协和医院,武汉430022;三峡大学人民医院,乳腺甲状腺小儿外科,宜昌443002
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目的:探索组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺(chidamide)对三阴性小鼠乳腺癌4 T-1细胞增殖、侵袭、迁移及上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的影响.方法:CCK-8法分析西达本胺对4 T-1细胞增殖的影响;流式细胞术检测西达本胺对4 T-1细胞的细胞周期和细胞凋亡的影响;Western Blot检测细胞内组蛋白去乙酰化酶5(histone deacetylase 5,HDAC5)、赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine-specifc demethylase 1,LSD1)以及EMT相关蛋白E-cadherin、波形蛋白(vimentin)、MMP-9和MMP-2的表达;Transwell法结合结晶紫染色分析西达本胺对4 T-1细胞迁移、侵袭的影响;HE染色法观察肿瘤组织的肺部转移情况及西达本胺对小鼠的毒性作用;ELISA法分析西达本胺对小鼠免疫系统的影响.结果:CCK-8法检测结果显示西达本胺具有显著抑制4T-1细胞增殖的能力,其24 h的IC50值为43.42μmol·L-1.西达本胺可诱导4T-1细胞发生G2/M期阻滞以及细胞凋亡.同时发现,西达本胺显著下调4T-1细胞中HDAC5的mRNA和蛋白表达,但只下调LSD1的蛋白表达;此外,4T-1细胞内EMT相关因子E-cadherin,vimentin,MMP-9和MMP-2的表达显著下调.Transwell实验发现,西达本胺显著抑制4 T-1细胞的迁移和侵袭.体内实验表明,10 mg·kg-1西达本胺抑制了4 T-1细胞在荷瘤小鼠体内的增殖和肺转移,未对小鼠体重及心脏、肝脏、肾脏组织形态产生显著影响.结论:西达本胺能够下调HDAC5,LSD1和EMT相关蛋白E-cadherin,vimentin,MMP-9和MMP-2的表达,并抑制4 T-1细胞体内、体外的增殖与迁移,提示西达本胺具有用于临床抗三阴性乳腺癌治疗的潜在价值.
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