论文部分内容阅读
[摘要] 目的 分析長期小剂量服用阿司匹林对冠心病患者上消化道损伤的临床预后效果。 方法 选取从2014年1月～2015年12月本院收治的长期服用小剂量阿司匹林伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病、且曾有上消化道出血的患者53例作为研究组，另选同期长期服用小剂量阿司匹林但未伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病，曾出现上消化道出血症状的患者52例为对照组，检测胃黏膜的评分和血清学相关指标，评价患者的预后状况，并进行对比分析。 结果 两组胃黏膜评分为0、1、2分的例数比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组胃黏膜评分为3分的例数比较，差异有统计学意义（P<0.05）；两组血清学指标PGⅠ、PGⅡ和G-17分别比较，差异有统计学意义（P<0.05）；研究组初始止血成功34例，和对照组（37例）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；研究组1周内止血失败、1周后再出血例数分别为9例、5例，明显多于对照组（分别为2例、0例），差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 长期小剂量服用阿司匹林的冠心病患者的上消化道损伤的临床预后情况复杂，出血时间更长，止血更难，恢复效果较差。
[关键词] 阿司匹林；冠心病；消化道损伤；预后分析
[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）09-185-03
Analysis of Clinical Prognosis of Upper Digestive Tract Injury of Patients with Long-time Use of Low-dose Aspirin and Coronary Heart Disease
SONG Bin LIANG Guiling LI Qunshan LUO Di HUANG Xianhua
Huizhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Huizhou 516001，China
[Abstract] Objective To analyze clinical prognosis of upper digestive tract injury of patients with long-time use of low-dose aspirin and coronary heart disease. Methods 53 patients with upper digestive tract hemorrhage complicated with coronary heart disease who took low-dose aspirin for a long time and admitted to our hospital from January 2014 to December 2015 were selected as the research group.52 patients with upper digestive tract hemorrhage complicated with no coronary heart disease who took low-dose aspirin for a long time and admitted to our hospital at the same time were selected as the control group.Gastric mucosa score and serology related index were tested.In addition，prognosis of patients was evaluated and comparatively analyzed. Results Cases with gastric mucosa score of 0，1 and 2 in two groups had no significant difference，P>0.05. Cases with gastric mucosa score of 3 in two groups had significant difference，P<0.05.Serology indexes such as PGⅠ，PGⅡand G-17 of two groups were respectively compared.The difference was significant，P<0.05.In the research group，there were 34 cases with initial and successful hemostasis.In the control group，there were 37 cases with initial and successful hemostasis. The difference was no statistical significant （P>0.05）.In the research group，there were 9 cases with hemostasis failure within 1 week and 5 cases with recurrent hemorrhage after 1 week，significantly than those of the control group （2 cases，0 cases respectively），P<0.05. Conclusion Clinical prognosis of upper digestive tract injury of patients with coronary heart disease and long-time use of low-dose aspirin is complicated.It has longer time of hemorrhage，more difficulties in hemostasis and worse recovery effect. [Key words] Aspirin；Coronary heart disease；Digestive tract injury；Analysis of prognosis
阿司匹林是一种典型的非甾体类抗炎药物，具有较强的抗炎、抗血栓、镇痛的药理作用，长期小剂量服用阿司匹林能够有效的预防缺血性心脑血管事件发生的概率[1-2]，但是同时也会大幅增加消化
系统的出血风险。相关研究指出，患者服用阿司匹林后上消化道出血的发生率约为1.5%～2.6%；即使是小剂量服用，其出血风险也是其他患者的2～4倍[3-4]。这是由于阿司匹林阻断了花生四烯酸合成前列腺素（PGs），使黏膜保护因子前列腺素（PGs）减少；而且阿司匹林为酸性药物，对胃黏膜有直接的毒性作用[5]。因此，预防和治疗上消化道出血对长期服用阿司匹林患者是十分重要的。本研究通过分析长期服用小剂量阿司匹林对冠心病患者上消化道损伤的临床预后，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年1月～2015年12月我院消化科和心内科就诊的长期服用小剂量（每日100mg）阿司匹林并伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD），曾出现上消化道出血现象的53例患者为研究组，其中男29例，女24例，年龄41～95岁，平均（62.1±19.3）岁。入组标准为2005年国际心脏病学会提供的CHD诊断标准并且服用阿司匹林肠溶片>6个月。另选长期服用小剂量阿司匹林但未伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病，曾出现上消化道出血症状的患者52例，归入对照组，其中男28例，女24例，年龄42～97岁，平均（63.0±20.2）岁。两组排除标准：（1）存在胃肠道不良反应或者器质性疾病，消化道肿瘤等；（2）大便潜血呈假阳性；（3）患有炎症性肠病；（4）既往有血液系统病史等。两组患者在年龄、性别、服用阿司匹林的时间及用药剂量等方面差异无统计学意义（P>0.05）。所有患者在研究开始前均详细告知研究过程和影响，签署知情同意书。该研究获得我院医学伦理学委员会批准。
1.2 方法
对于两组长期服用小剂量阿司匹林肠溶片的患者出现上消化道出血症状后，立即给予相应的止血治疗。观察患者的止血情况和再发状况。其中对于胃黏膜的评估，采用病理学方法，根据0～3分半定量标准进行评分[6]。0分表示无急性炎症征象；1分表示黏膜充血，出现少量中性白细胞浸润；2分表示上皮细胞坏死，出现大量中性白细胞浸润；3分表示上皮细胞脱落，并且组织间质出血，出现大量中性白细胞浸润。对出现上消化道出血的患者，于第二日清晨空腹情况下抽取3mL静脉血，并室温下静置30min，用3000r/min离心机离心10min后，取上清液用酶联免疫吸附法（ELISA）分别测定患者血清中的PGⅠ，PGⅡ和G-17水平。对两组患者进行长期观察随访，密切关注他们的上消化道出血状况的复发状况等。
1.3 统计学处理
本研究数据均用SPSS19.0统计软件进行分析处理，计数资料以百分比表示，行χ2检验；计量资料以（）表示，行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组上消化道出血预后的胃黏膜评分比较
两组胃黏膜评分为0分、1分、2分的例数比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组胃黏膜评分为3分的例数比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 两组上消化道出血预后血清学比较
两组血清学指标PGⅠ、PGⅡ和G-17分别比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 两组患者上消化道出血治疗结局比较
研究组初始止血成功34例，和对照组（37例）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；研究组1周内止血失败、1周后再出血例数分别为9例、5例，明显多于对照组（分别为2例、0例），差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
3 讨论
阿司匹林又称乙酰水杨酸，目前小剂量阿司匹林用于心肌梗死、冠心病、高血压等心脑血管患者预防脑卒中及心肌梗死等心血管事件发生已成为共识[7]。但长期服用阿司匹林会对胃肠道造成损伤，而且损伤表现多样。长期小剂量服用阿司匹林以无症状的胃黏膜糜烂和溃疡较为多见，其发生率约为50%[8]。一项对236例缺血性心脏病患者的胃镜筛查发现，长期小剂量服用阿司匹林者的胃黏膜病变率为48.4%[9]。阿司匹林增加上消化道出血概率的机制主要有以下两方面：（1）对血栓素A（TXA）介导的血小板凝集的抑制；（2）对前列腺素（PG）和PGⅠ、PGⅡ介导的胃黏膜保护作用的破坏[10]。
本研究通过比较长期服用阿司匹林研究组和对照组患者的临床预后差异，对上消化道出血患者的临床预后进行评价。研究中发现服用阿司匹林导致上消化道出血后，研究组胃黏膜损伤评分为3分的患者明显多于对照组，提示冠心病患者上消化道出血对胃黏膜损伤更严重；同时研究组在血清学指标PGⅠ、PGⅡ和G-17方面也不及对照组，提示冠心病患者上消化道出血胃黏膜保护机制比对照组破坏严重，最终导致研究组预后明显比对照组差。这可能和冠心病患者同时还在服用其他降血脂藥物有关。也有研究认为是冠心病患者的血管病变要较非冠心病患者更加严重，小血管的出血和破裂风险增加[11]。
本研究中，预后方面比较，研究组1周内止血失败、1周后再出血例数均高于对照组，说明患有冠心病患者的上消化道出血后止血与愈合更加困难。这可能是由于两组患者长期小剂量服用阿司匹林，导致自身凝血功能降低，出血风险增加所致。但由于冠心病患者通常伴有高血脂，高血压等疾病，需要服用相关药物予以控制，所以使得其血液凝聚能力更低；而同时这些患者血管通畅性下降，脆性增加，增加了出血的风险[12]，因此冠心病患者上消化道出血的止血更加困难，而且再次出血的概率明显增高。也有研究认为冠心病患者出血风险增加，且止血难度较大，可能与其自身免疫系统有关[13-14]。这类患者的血液长期处于高凝状态，免疫系统识别后，调节相关的介质分子，使得凝血功能降低，防止血栓形成，而这也会导致消化道出血症状的加重且止血困难[15]。 本研究发现长期小剂量服用阿司匹林冠心病患者上消化道损伤的临床预后情况比较复杂，消化道出血的止血更难，并且出血时间更长，再次出血的风险较高。希望在临床的实际工作中能够对长期小剂量服用阿司匹林冠心病合并上消化道出血患者给予更多关注，密切观察出血状况进展。本研究中样本量较小，观察时间较短，对患者出血状况和止血方式界定还不完善，在今后的研究中我们将进一步扩大样本量，延长观察时间，完善观察流程和止血方式。
[参考文献]
[1] 冯雪茹，刘梅林，刘芳，等.老年患者阿司匹林反应性及其影响因素分析[J].中华心血管病杂志，201l，39（10）：925-928.
[2] 孙宁玲.阿司匹林与心脑血管疾病一级预防：2011年新进展[J].中国实用内科杂志，2012，32（1）：79-80.
[3] 郑小芳，吴黎明，陈良龙.质子泵抑制剂对经皮冠状动脉支架植入术后抗血小板治疗导致上消化道出血影响的研究进展[J].医学综述，2011，17（4）：548-551.
[4] Bardou M，Barkun AN.Preventing the gastrointestinal adverse dffects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs：from risk factor identification to risk factor intervention[J].Joint Bone Spine，2010，77（1）：6-12.
[5] 马玉真.冠心病患者抗血小板治疗致上消化道事件分析与对策[J].中国实用医药，2012，7（25）：91-92.
[6] 孙沂，樊宏伟，王书奎，等.阿司匹林、氯吡格雷联用对人胃黏膜上皮细胞株GES-1增殖的影响[J].胃肠病学和肝病学杂志，2012，19（6）：520-521.
[7] 孙海欣，王文志.从指南到临床：谈阿司匹林在心脑血管一级预防中的应用[J].中国实用内科杂志，2012，32（5）：395-397.
[8] Niv Y，Battler A，Abuksis G，et a1.Endoscopy in asymptomatic minidose aspirin consumers[J].Dig Dis Sci，2005，50（1）：78-8O.
[9] Nema H，Kato M，Katsurada T，et a1.Investigation of gastric and duodenal mucosal defects caused by low dose aspirin in patients with ischemic heart disease[J].J Clin Gastroenterol，2009，43（2）：130-132.
[10] Patrono C，Garcfa Rodriguez LA，Landolfi R，et a1.Low dose aspirin for the prevention of atherothrombosis[J].N Engl J Med，2005，353（22）：2373-2383.
[11] 周麗雅，张静.亚太地区非静脉曲张性上消化道出血专家共识意见解读[J].中华消化杂志，2012，32（3）：149-152.
[12] 郑义.老年上消化道出血与服用小剂量阿司匹林的关系[J].中国老年学杂志，2013，33（16）：4044-4045.
[13] Ho PM，Maddox TM，Wang L，et al.Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome[J].JAMA，2009，301（9）：937-944.
[14] 周霞.高龄患者服用小剂量肠溶阿司匹林的不良反应和有效性分析[J].中国医药指南，2015，13（11）：72-73.
[15] 张爱国.老年人小剂量服用阿司匹林诱发上消化道出血[J].北方药学，2013，10（6）：47-48.
（收稿日期：2017-01-10）
[关键词] 阿司匹林；冠心病；消化道损伤；预后分析
[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）09-185-03
Analysis of Clinical Prognosis of Upper Digestive Tract Injury of Patients with Long-time Use of Low-dose Aspirin and Coronary Heart Disease
SONG Bin LIANG Guiling LI Qunshan LUO Di HUANG Xianhua
Huizhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Huizhou 516001，China
[Abstract] Objective To analyze clinical prognosis of upper digestive tract injury of patients with long-time use of low-dose aspirin and coronary heart disease. Methods 53 patients with upper digestive tract hemorrhage complicated with coronary heart disease who took low-dose aspirin for a long time and admitted to our hospital from January 2014 to December 2015 were selected as the research group.52 patients with upper digestive tract hemorrhage complicated with no coronary heart disease who took low-dose aspirin for a long time and admitted to our hospital at the same time were selected as the control group.Gastric mucosa score and serology related index were tested.In addition，prognosis of patients was evaluated and comparatively analyzed. Results Cases with gastric mucosa score of 0，1 and 2 in two groups had no significant difference，P>0.05. Cases with gastric mucosa score of 3 in two groups had significant difference，P<0.05.Serology indexes such as PGⅠ，PGⅡand G-17 of two groups were respectively compared.The difference was significant，P<0.05.In the research group，there were 34 cases with initial and successful hemostasis.In the control group，there were 37 cases with initial and successful hemostasis. The difference was no statistical significant （P>0.05）.In the research group，there were 9 cases with hemostasis failure within 1 week and 5 cases with recurrent hemorrhage after 1 week，significantly than those of the control group （2 cases，0 cases respectively），P<0.05. Conclusion Clinical prognosis of upper digestive tract injury of patients with coronary heart disease and long-time use of low-dose aspirin is complicated.It has longer time of hemorrhage，more difficulties in hemostasis and worse recovery effect. [Key words] Aspirin；Coronary heart disease；Digestive tract injury；Analysis of prognosis
阿司匹林是一种典型的非甾体类抗炎药物，具有较强的抗炎、抗血栓、镇痛的药理作用，长期小剂量服用阿司匹林能够有效的预防缺血性心脑血管事件发生的概率[1-2]，但是同时也会大幅增加消化
系统的出血风险。相关研究指出，患者服用阿司匹林后上消化道出血的发生率约为1.5%～2.6%；即使是小剂量服用，其出血风险也是其他患者的2～4倍[3-4]。这是由于阿司匹林阻断了花生四烯酸合成前列腺素（PGs），使黏膜保护因子前列腺素（PGs）减少；而且阿司匹林为酸性药物，对胃黏膜有直接的毒性作用[5]。因此，预防和治疗上消化道出血对长期服用阿司匹林患者是十分重要的。本研究通过分析长期服用小剂量阿司匹林对冠心病患者上消化道损伤的临床预后，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年1月～2015年12月我院消化科和心内科就诊的长期服用小剂量（每日100mg）阿司匹林并伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD），曾出现上消化道出血现象的53例患者为研究组，其中男29例，女24例，年龄41～95岁，平均（62.1±19.3）岁。入组标准为2005年国际心脏病学会提供的CHD诊断标准并且服用阿司匹林肠溶片>6个月。另选长期服用小剂量阿司匹林但未伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病，曾出现上消化道出血症状的患者52例，归入对照组，其中男28例，女24例，年龄42～97岁，平均（63.0±20.2）岁。两组排除标准：（1）存在胃肠道不良反应或者器质性疾病，消化道肿瘤等；（2）大便潜血呈假阳性；（3）患有炎症性肠病；（4）既往有血液系统病史等。两组患者在年龄、性别、服用阿司匹林的时间及用药剂量等方面差异无统计学意义（P>0.05）。所有患者在研究开始前均详细告知研究过程和影响，签署知情同意书。该研究获得我院医学伦理学委员会批准。
1.2 方法
对于两组长期服用小剂量阿司匹林肠溶片的患者出现上消化道出血症状后，立即给予相应的止血治疗。观察患者的止血情况和再发状况。其中对于胃黏膜的评估，采用病理学方法，根据0～3分半定量标准进行评分[6]。0分表示无急性炎症征象；1分表示黏膜充血，出现少量中性白细胞浸润；2分表示上皮细胞坏死，出现大量中性白细胞浸润；3分表示上皮细胞脱落，并且组织间质出血，出现大量中性白细胞浸润。对出现上消化道出血的患者，于第二日清晨空腹情况下抽取3mL静脉血，并室温下静置30min，用3000r/min离心机离心10min后，取上清液用酶联免疫吸附法（ELISA）分别测定患者血清中的PGⅠ，PGⅡ和G-17水平。对两组患者进行长期观察随访，密切关注他们的上消化道出血状况的复发状况等。
1.3 统计学处理
本研究数据均用SPSS19.0统计软件进行分析处理，计数资料以百分比表示，行χ2检验；计量资料以（）表示，行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组上消化道出血预后的胃黏膜评分比较
两组胃黏膜评分为0分、1分、2分的例数比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组胃黏膜评分为3分的例数比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 两组上消化道出血预后血清学比较
两组血清学指标PGⅠ、PGⅡ和G-17分别比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 两组患者上消化道出血治疗结局比较
研究组初始止血成功34例，和对照组（37例）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；研究组1周内止血失败、1周后再出血例数分别为9例、5例，明显多于对照组（分别为2例、0例），差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
3 讨论
阿司匹林又称乙酰水杨酸，目前小剂量阿司匹林用于心肌梗死、冠心病、高血压等心脑血管患者预防脑卒中及心肌梗死等心血管事件发生已成为共识[7]。但长期服用阿司匹林会对胃肠道造成损伤，而且损伤表现多样。长期小剂量服用阿司匹林以无症状的胃黏膜糜烂和溃疡较为多见，其发生率约为50%[8]。一项对236例缺血性心脏病患者的胃镜筛查发现，长期小剂量服用阿司匹林者的胃黏膜病变率为48.4%[9]。阿司匹林增加上消化道出血概率的机制主要有以下两方面：（1）对血栓素A（TXA）介导的血小板凝集的抑制；（2）对前列腺素（PG）和PGⅠ、PGⅡ介导的胃黏膜保护作用的破坏[10]。
本研究通过比较长期服用阿司匹林研究组和对照组患者的临床预后差异，对上消化道出血患者的临床预后进行评价。研究中发现服用阿司匹林导致上消化道出血后，研究组胃黏膜损伤评分为3分的患者明显多于对照组，提示冠心病患者上消化道出血对胃黏膜损伤更严重；同时研究组在血清学指标PGⅠ、PGⅡ和G-17方面也不及对照组，提示冠心病患者上消化道出血胃黏膜保护机制比对照组破坏严重，最终导致研究组预后明显比对照组差。这可能和冠心病患者同时还在服用其他降血脂藥物有关。也有研究认为是冠心病患者的血管病变要较非冠心病患者更加严重，小血管的出血和破裂风险增加[11]。
本研究中，预后方面比较，研究组1周内止血失败、1周后再出血例数均高于对照组，说明患有冠心病患者的上消化道出血后止血与愈合更加困难。这可能是由于两组患者长期小剂量服用阿司匹林，导致自身凝血功能降低，出血风险增加所致。但由于冠心病患者通常伴有高血脂，高血压等疾病，需要服用相关药物予以控制，所以使得其血液凝聚能力更低；而同时这些患者血管通畅性下降，脆性增加，增加了出血的风险[12]，因此冠心病患者上消化道出血的止血更加困难，而且再次出血的概率明显增高。也有研究认为冠心病患者出血风险增加，且止血难度较大，可能与其自身免疫系统有关[13-14]。这类患者的血液长期处于高凝状态，免疫系统识别后，调节相关的介质分子，使得凝血功能降低，防止血栓形成，而这也会导致消化道出血症状的加重且止血困难[15]。 本研究发现长期小剂量服用阿司匹林冠心病患者上消化道损伤的临床预后情况比较复杂，消化道出血的止血更难，并且出血时间更长，再次出血的风险较高。希望在临床的实际工作中能够对长期小剂量服用阿司匹林冠心病合并上消化道出血患者给予更多关注，密切观察出血状况进展。本研究中样本量较小，观察时间较短，对患者出血状况和止血方式界定还不完善，在今后的研究中我们将进一步扩大样本量，延长观察时间，完善观察流程和止血方式。
[参考文献]
[1] 冯雪茹，刘梅林，刘芳，等.老年患者阿司匹林反应性及其影响因素分析[J].中华心血管病杂志，201l，39（10）：925-928.
[2] 孙宁玲.阿司匹林与心脑血管疾病一级预防：2011年新进展[J].中国实用内科杂志，2012，32（1）：79-80.
[3] 郑小芳，吴黎明，陈良龙.质子泵抑制剂对经皮冠状动脉支架植入术后抗血小板治疗导致上消化道出血影响的研究进展[J].医学综述，2011，17（4）：548-551.
[4] Bardou M，Barkun AN.Preventing the gastrointestinal adverse dffects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs：from risk factor identification to risk factor intervention[J].Joint Bone Spine，2010，77（1）：6-12.
[5] 马玉真.冠心病患者抗血小板治疗致上消化道事件分析与对策[J].中国实用医药，2012，7（25）：91-92.
[6] 孙沂，樊宏伟，王书奎，等.阿司匹林、氯吡格雷联用对人胃黏膜上皮细胞株GES-1增殖的影响[J].胃肠病学和肝病学杂志，2012，19（6）：520-521.
[7] 孙海欣，王文志.从指南到临床：谈阿司匹林在心脑血管一级预防中的应用[J].中国实用内科杂志，2012，32（5）：395-397.
[8] Niv Y，Battler A，Abuksis G，et a1.Endoscopy in asymptomatic minidose aspirin consumers[J].Dig Dis Sci，2005，50（1）：78-8O.
[9] Nema H，Kato M，Katsurada T，et a1.Investigation of gastric and duodenal mucosal defects caused by low dose aspirin in patients with ischemic heart disease[J].J Clin Gastroenterol，2009，43（2）：130-132.
[10] Patrono C，Garcfa Rodriguez LA，Landolfi R，et a1.Low dose aspirin for the prevention of atherothrombosis[J].N Engl J Med，2005，353（22）：2373-2383.
[11] 周麗雅，张静.亚太地区非静脉曲张性上消化道出血专家共识意见解读[J].中华消化杂志，2012，32（3）：149-152.
[12] 郑义.老年上消化道出血与服用小剂量阿司匹林的关系[J].中国老年学杂志，2013，33（16）：4044-4045.
[13] Ho PM，Maddox TM，Wang L，et al.Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome[J].JAMA，2009，301（9）：937-944.
[14] 周霞.高龄患者服用小剂量肠溶阿司匹林的不良反应和有效性分析[J].中国医药指南，2015，13（11）：72-73.
[15] 张爱国.老年人小剂量服用阿司匹林诱发上消化道出血[J].北方药学，2013，10（6）：47-48.
（收稿日期：2017-01-10）