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中图分类号:R286 文献标识码:B 文章编号:1006-1533(2012)19-0020-02
灯盏细辛又称灯盏花,为菊科飞蓬属植物短亭飞蓬[ Erigeron breviscapus ( Vant. ) Hand. Mazz ]的干燥全草,是我国西南地区特有民族药,对脑血栓、脑缺血、脑血管后遗症及抗血小板凝聚等有一定疗效[1]。上海市静安区中心医院在2011年10月-2012年1月间对部分脑梗死和脑出血病人使用灯盏细辛注射液静滴治疗,其中有2例发生皮肤过敏反应,报告如下。
1 病例
1.1 病例1
男性,46岁,因“突发意识水平下降4 d” 于2011年10月6日入我院神经内科就诊。查体:嗜睡,言语含糊,洼田饮水试验4级,右侧中枢性面瘫,右侧肢体肌力2级,右侧病理征阳性。诊断为左侧基底节脑出血、高血压病。入院后予卧床及甘露醇等内科保守对症治疗,病情逐渐好转,右侧肢体肌力恢复至4级,该病人既往无青霉素等药物过敏史。为进一步改善血肿周边脑组织水肿,2011年11月2日开始给予灯盏细辛针(云南生物谷灯盏花药业有限公司,国药准字Z53021569)40 ml加入生理盐水250 ml中静滴治疗。当灯盏细辛注射液滴至20 ml时,病人家属诉患者面部和前胸处出现红色风疹团,瘙痒伴有头晕,无发热、恶心、呕吐、胸闷、心慌等伴随症状。体检:神清,呼吸平稳,血压150/80 mmHg,HR 160 bpm,可见面部、躯干四肢等处大量充血性斑丘疹,直径约2~4 cm,以前胸、背部为重。立即停止灯盏细辛注射液,予地塞米松5 mg静脉推入,葡萄糖酸钙1 g静脉推注,氯苯那敏10 mg肌注,维生素C 3 g加入生理盐水500 ml中静滴,并予仙特明 10 mg qd口服,炉甘石洗剂外涂。11月4日病人风团基本消退,期间查血清IgE增高,肝肾功能正常。
1.2 病例2
老年女性,75岁,因“突发口齿不清、左侧肢体无力5 d” 于2012年1月18日入我院急诊留观室诊治。查体:神清,言语含糊,左侧中枢性面瘫,左侧肢体肌力3级,左侧病理征阳性。诊断为急性脑梗死、高血压病。予拜阿司匹林抗血小板和灯盏细辛活血化瘀等治疗,该病人既往无青霉素等药物过敏史。予灯盏细辛(云南生物谷灯盏花药业有限公司,国药准字Z53021569)20 ml加入生理盐水250 ml中静滴活血化瘀治疗,当灯盏细辛注射液滴至10 ml时,病人自述面部瘙痒、全身发热,无恶心、呕吐、胸闷、心慌等伴随症状。体检:神清,呼吸平稳,血压130/70 mmHg,HR 100 bpm,面部、前胸可见少量充血性斑丘疹,直径约1~2 cm,以面部为重,立即停止灯盏细辛注射液,予西替利嗪(贝分)10 mg qd 口服,并予维生素C 3 g加入生理盐水500 ml中静滴,氯苯那敏10 mg肌注。约3 h后病人风团基本消退,后改予银杏达莫活血化瘀治疗。
2 讨论
灯盏细辛注射剂为灯盏花经特定工艺提取所得,其中主要含咖啡酯类、灯盏花乙素等多种化学成分,而灯盏花乙素(scutellarin,又称野黄芩苷)是灯盏花提取物的主要活性成分, 分子式C21H18O12,相对分子质量462.35。其水溶液呈弱碱性(pH为7.0~7.5)[2]。结构式鉴定为5,6,4′-三羟基黄酮-7-葡萄糖醛酸苷,对羟自由基、超氧阴离子和过氧化氢均有良好的清除作用[3]。
灯盏细辛注射液说明书中的不良反应主要是心悸、胸闷、发热、面色潮红、头晕和头痛等,对症处置后均可继续接受治疗。据胡洁等[4]对71例使用灯盏细辛所致不良反应的心脑血管病例的统计分析,不良反应以过敏性休克(24%)和循环系统症状(23.8%)较常见,其次为皮肤损害(14.6%)和神经系统体征(13.2%),偶有上消化道出血和肝功能异常(3%)。
根据Gell等的观点,变态反应分为4型:Ⅰ型药物变态反应(速发型)、Ⅱ型药物变态反应(细胞毒型)、Ⅲ型药物变态反应(免疫复合物型)和Ⅳ型变态反应(迟发型)。 病例1和病例2的变态反应发生在给药后数分钟,发生迅速、治疗后缓解完全,符合Ⅰ型变态反应的特征。在Ⅰ型变态反应中,致敏和激发是两个不可缺少的阶段,肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和性IgE Fc受体介导I型超敏反应发生 ,病理改变以毛细血管扩张、血管通透性增加和嗜酸粒细胞浸润为主要特点。真皮层的水肿及炎性细胞的浸润可导致瘙痒及皮疹等[5]。
灯盏细辛导致皮肤过敏反应原因复杂,主要有以下几方面:第一,灯盏花乙素结构式中含多个酚羟基,在体外容易被氧化或在光照下分解[6]。光照分解产物作为抗原,与人类血清蛋白的结合物可能有致敏活性,导致Ⅰ型变态反应[7] 。第二,灯盏花乙素在结构上属于黄酮苷,黄酮苷的基本母核结构使得灯盏花乙素水溶性差[8],灯盏花乙素被氧化后水溶性进一步下降,可导致灯盏细辛溶液中不溶性微粒增加。不溶性微粒进人人体后,阻塞微血管,可诱发过敏反应[9]。第三,田锋奇等报道黄芩苷所致豚鼠及人体过敏反应与其特异性IgG和IgE抗体有关[10],由于灯盏花乙素与黄芩苷在化学结构上的相似性,因此,灯盏花乙素的过敏可能也与IgG和IgE有关。
此外,合并用药也可能是潜在的诱发因素。病例1使用灯盏细辛注射液前使用了头孢西丁注射液(2.0 g+100 ml 0.9%生理盐水),据国家食品药品监督管理局颁布的国家药品标准[11],头孢西丁注射液的pH应为4.2~7.0,为偏酸性液,而灯盏细辛注射液pH应为5.5-7.5,为中性液,研究发现,灯盏细辛注射液在酸性条件下,其中的酚酸类成分可能游离析出,产生的聚合物进入人体可发生过敏反应[12]。另外,其所含的绿原酸具有过敏原作用,故静脉滴注时不宜与其他酸性较强的药物配伍。而该病人使用同一管路滴注灯盏细辛注射液和头孢西丁注射液,两者可能会在管路中因pH改变而导致酚酸类成分游离析出,形成不溶性微粒而增加过敏的机会。 对于灯盏细辛不良反应的预防,可以从两方面控制:第一,因为灯盏花乙素容易在光照下分解,可考虑输液时输液器用不透光材料包裹使其避光。第二,因为灯盏细辛输液在临床配制过程中灯盏乙素被部分氧化而导致不溶性微粒的产生几乎不可避免,所以可在这些不溶性微粒进入人体前将其过滤掉。
张隽等[13]报道,灯盏花乙素的生理盐水溶液中不溶性微粒直径在10~25 μm之间较多,普通输液器采用的输液过滤介质一般对15 μm以下的微粒几乎没有截留作用,而精密输液器是一种选用双层过滤介质结构的输液器,输液过滤介质在5 μm左右,纳污能力强,过滤精度高,有效提高了静脉输液的纯度,药物吸附率低,可有效控制静脉输液中不溶性微粒对人体的危害[14]。
参考文献
[1] Cui JM, Wu S. The advance on the research of breviscapine [J]. Nat Prod Res Dev, 2003, 15(13): 255-258.
[2] 石森林, 徐莲英, 毛展凯, 等.灯盏花素的理化性质及其稳定性影响因素研究[J]. 中国中药杂志, 2009, 34(7): 843-847.
[3] 刘宏,杨祥良,周林珠,等. 灯盏花乙素清除活性氧等作用的研究[J]. 中药材, 2002, 25(7): 491-493.
[4] 胡洁,郭澄. 灯盏细辛和灯盏花素注射剂致不良反应文献分析[J]. 中国药房,2011, 22(24): 2258-2260.
[5] 何维.医学免疫学[M].北京:人民卫生出版社, 2005: 301-305.
[6] 颜冬梅,康立源,胡利民. 灯盏细辛药代动力学研究概况 [J]. 世界科学技术(中医药现代化),2009, 11(2): 299-303.
[7] 王晓瑜,王宏敏,杜文民,等.中药静脉滴注引发不良反应的探析及防范[J]. 中国临床医学, 2005, 12(4): 732-734.
[8] 张海燕,平其能,郭健新,等. 灯盏花素及其β-环糊精包合物在大鼠体内的药代动力学[J]. 药学学报,2005,40(6): 563-567.
[9] 王晓瑜, 王宏敏, 杜文民, 等. 中药静脉滴注引发不良反应的探析及防范[J]. 中国临床医学, 2005, 12(4): 732-734.
[10] 田锋奇, 乔海灵, 郑娜. 黄芩苷的致过敏作用机制[J]. 中国药理通讯, 2009, 26(2): 63.
[11] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典(2010年版二部)[M]. 北京:中国医药科技出版社,2010: 220.
[12] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典(2005年版一部)[M]. 北京:化学工业出版社,2005: 447.
[13] 张隽, 王振军. 灯盏花素粉针剂与4种输液配伍的稳定性考察[J]. 药学进展,2006, 30(12): 566-568.
[14] 张鲜利, 张红军, 付敏. 精密过滤输液器用于临床静脉输液安全探讨[J]. 医疗装备, 2009, 22(9): 55-56.
(收稿日期:2012-06-19)
灯盏细辛又称灯盏花,为菊科飞蓬属植物短亭飞蓬[ Erigeron breviscapus ( Vant. ) Hand. Mazz ]的干燥全草,是我国西南地区特有民族药,对脑血栓、脑缺血、脑血管后遗症及抗血小板凝聚等有一定疗效[1]。上海市静安区中心医院在2011年10月-2012年1月间对部分脑梗死和脑出血病人使用灯盏细辛注射液静滴治疗,其中有2例发生皮肤过敏反应,报告如下。
1 病例
1.1 病例1
男性,46岁,因“突发意识水平下降4 d” 于2011年10月6日入我院神经内科就诊。查体:嗜睡,言语含糊,洼田饮水试验4级,右侧中枢性面瘫,右侧肢体肌力2级,右侧病理征阳性。诊断为左侧基底节脑出血、高血压病。入院后予卧床及甘露醇等内科保守对症治疗,病情逐渐好转,右侧肢体肌力恢复至4级,该病人既往无青霉素等药物过敏史。为进一步改善血肿周边脑组织水肿,2011年11月2日开始给予灯盏细辛针(云南生物谷灯盏花药业有限公司,国药准字Z53021569)40 ml加入生理盐水250 ml中静滴治疗。当灯盏细辛注射液滴至20 ml时,病人家属诉患者面部和前胸处出现红色风疹团,瘙痒伴有头晕,无发热、恶心、呕吐、胸闷、心慌等伴随症状。体检:神清,呼吸平稳,血压150/80 mmHg,HR 160 bpm,可见面部、躯干四肢等处大量充血性斑丘疹,直径约2~4 cm,以前胸、背部为重。立即停止灯盏细辛注射液,予地塞米松5 mg静脉推入,葡萄糖酸钙1 g静脉推注,氯苯那敏10 mg肌注,维生素C 3 g加入生理盐水500 ml中静滴,并予仙特明 10 mg qd口服,炉甘石洗剂外涂。11月4日病人风团基本消退,期间查血清IgE增高,肝肾功能正常。
1.2 病例2
老年女性,75岁,因“突发口齿不清、左侧肢体无力5 d” 于2012年1月18日入我院急诊留观室诊治。查体:神清,言语含糊,左侧中枢性面瘫,左侧肢体肌力3级,左侧病理征阳性。诊断为急性脑梗死、高血压病。予拜阿司匹林抗血小板和灯盏细辛活血化瘀等治疗,该病人既往无青霉素等药物过敏史。予灯盏细辛(云南生物谷灯盏花药业有限公司,国药准字Z53021569)20 ml加入生理盐水250 ml中静滴活血化瘀治疗,当灯盏细辛注射液滴至10 ml时,病人自述面部瘙痒、全身发热,无恶心、呕吐、胸闷、心慌等伴随症状。体检:神清,呼吸平稳,血压130/70 mmHg,HR 100 bpm,面部、前胸可见少量充血性斑丘疹,直径约1~2 cm,以面部为重,立即停止灯盏细辛注射液,予西替利嗪(贝分)10 mg qd 口服,并予维生素C 3 g加入生理盐水500 ml中静滴,氯苯那敏10 mg肌注。约3 h后病人风团基本消退,后改予银杏达莫活血化瘀治疗。
2 讨论
灯盏细辛注射剂为灯盏花经特定工艺提取所得,其中主要含咖啡酯类、灯盏花乙素等多种化学成分,而灯盏花乙素(scutellarin,又称野黄芩苷)是灯盏花提取物的主要活性成分, 分子式C21H18O12,相对分子质量462.35。其水溶液呈弱碱性(pH为7.0~7.5)[2]。结构式鉴定为5,6,4′-三羟基黄酮-7-葡萄糖醛酸苷,对羟自由基、超氧阴离子和过氧化氢均有良好的清除作用[3]。
灯盏细辛注射液说明书中的不良反应主要是心悸、胸闷、发热、面色潮红、头晕和头痛等,对症处置后均可继续接受治疗。据胡洁等[4]对71例使用灯盏细辛所致不良反应的心脑血管病例的统计分析,不良反应以过敏性休克(24%)和循环系统症状(23.8%)较常见,其次为皮肤损害(14.6%)和神经系统体征(13.2%),偶有上消化道出血和肝功能异常(3%)。
根据Gell等的观点,变态反应分为4型:Ⅰ型药物变态反应(速发型)、Ⅱ型药物变态反应(细胞毒型)、Ⅲ型药物变态反应(免疫复合物型)和Ⅳ型变态反应(迟发型)。 病例1和病例2的变态反应发生在给药后数分钟,发生迅速、治疗后缓解完全,符合Ⅰ型变态反应的特征。在Ⅰ型变态反应中,致敏和激发是两个不可缺少的阶段,肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和性IgE Fc受体介导I型超敏反应发生 ,病理改变以毛细血管扩张、血管通透性增加和嗜酸粒细胞浸润为主要特点。真皮层的水肿及炎性细胞的浸润可导致瘙痒及皮疹等[5]。
灯盏细辛导致皮肤过敏反应原因复杂,主要有以下几方面:第一,灯盏花乙素结构式中含多个酚羟基,在体外容易被氧化或在光照下分解[6]。光照分解产物作为抗原,与人类血清蛋白的结合物可能有致敏活性,导致Ⅰ型变态反应[7] 。第二,灯盏花乙素在结构上属于黄酮苷,黄酮苷的基本母核结构使得灯盏花乙素水溶性差[8],灯盏花乙素被氧化后水溶性进一步下降,可导致灯盏细辛溶液中不溶性微粒增加。不溶性微粒进人人体后,阻塞微血管,可诱发过敏反应[9]。第三,田锋奇等报道黄芩苷所致豚鼠及人体过敏反应与其特异性IgG和IgE抗体有关[10],由于灯盏花乙素与黄芩苷在化学结构上的相似性,因此,灯盏花乙素的过敏可能也与IgG和IgE有关。
此外,合并用药也可能是潜在的诱发因素。病例1使用灯盏细辛注射液前使用了头孢西丁注射液(2.0 g+100 ml 0.9%生理盐水),据国家食品药品监督管理局颁布的国家药品标准[11],头孢西丁注射液的pH应为4.2~7.0,为偏酸性液,而灯盏细辛注射液pH应为5.5-7.5,为中性液,研究发现,灯盏细辛注射液在酸性条件下,其中的酚酸类成分可能游离析出,产生的聚合物进入人体可发生过敏反应[12]。另外,其所含的绿原酸具有过敏原作用,故静脉滴注时不宜与其他酸性较强的药物配伍。而该病人使用同一管路滴注灯盏细辛注射液和头孢西丁注射液,两者可能会在管路中因pH改变而导致酚酸类成分游离析出,形成不溶性微粒而增加过敏的机会。 对于灯盏细辛不良反应的预防,可以从两方面控制:第一,因为灯盏花乙素容易在光照下分解,可考虑输液时输液器用不透光材料包裹使其避光。第二,因为灯盏细辛输液在临床配制过程中灯盏乙素被部分氧化而导致不溶性微粒的产生几乎不可避免,所以可在这些不溶性微粒进入人体前将其过滤掉。
张隽等[13]报道,灯盏花乙素的生理盐水溶液中不溶性微粒直径在10~25 μm之间较多,普通输液器采用的输液过滤介质一般对15 μm以下的微粒几乎没有截留作用,而精密输液器是一种选用双层过滤介质结构的输液器,输液过滤介质在5 μm左右,纳污能力强,过滤精度高,有效提高了静脉输液的纯度,药物吸附率低,可有效控制静脉输液中不溶性微粒对人体的危害[14]。
参考文献
[1] Cui JM, Wu S. The advance on the research of breviscapine [J]. Nat Prod Res Dev, 2003, 15(13): 255-258.
[2] 石森林, 徐莲英, 毛展凯, 等.灯盏花素的理化性质及其稳定性影响因素研究[J]. 中国中药杂志, 2009, 34(7): 843-847.
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[4] 胡洁,郭澄. 灯盏细辛和灯盏花素注射剂致不良反应文献分析[J]. 中国药房,2011, 22(24): 2258-2260.
[5] 何维.医学免疫学[M].北京:人民卫生出版社, 2005: 301-305.
[6] 颜冬梅,康立源,胡利民. 灯盏细辛药代动力学研究概况 [J]. 世界科学技术(中医药现代化),2009, 11(2): 299-303.
[7] 王晓瑜,王宏敏,杜文民,等.中药静脉滴注引发不良反应的探析及防范[J]. 中国临床医学, 2005, 12(4): 732-734.
[8] 张海燕,平其能,郭健新,等. 灯盏花素及其β-环糊精包合物在大鼠体内的药代动力学[J]. 药学学报,2005,40(6): 563-567.
[9] 王晓瑜, 王宏敏, 杜文民, 等. 中药静脉滴注引发不良反应的探析及防范[J]. 中国临床医学, 2005, 12(4): 732-734.
[10] 田锋奇, 乔海灵, 郑娜. 黄芩苷的致过敏作用机制[J]. 中国药理通讯, 2009, 26(2): 63.
[11] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典(2010年版二部)[M]. 北京:中国医药科技出版社,2010: 220.
[12] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典(2005年版一部)[M]. 北京:化学工业出版社,2005: 447.
[13] 张隽, 王振军. 灯盏花素粉针剂与4种输液配伍的稳定性考察[J]. 药学进展,2006, 30(12): 566-568.
[14] 张鲜利, 张红军, 付敏. 精密过滤输液器用于临床静脉输液安全探讨[J]. 医疗装备, 2009, 22(9): 55-56.
(收稿日期:2012-06-19)