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【关键词】 NMDA受体；缺血性脑血管病；研究进展
文章编号：1004-7484（2013）-10-6101-02
缺血性脑血管疾病具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率、多合并症以及低治愈率的特点。近年来有大量试验资料表明，脑缺血后兴奋性氨基酸大量释放，受体被过度激活，是产生神经细胞产生兴奋性毒性作用，最终导致神经细胞死亡的重要原因之一。NMDA受体是中枢神经系统中兴奋性氨基酸谷氨酸（Glu）的特异性结合受体，它可以直接开放细胞膜上的离子通道，致细胞膜对Ca2+的通透性增加，细胞内钙超载，最终导致细胞死亡。这个作用机制在外伤、缺氧、缺血引起的神经系统疾病研究中引起广泛重视。
1 NMDA受体
现代神经科学的研究资料证明，哺乳动物及人类中枢神经系统内最重要的兴奋性神经递质是谷氨酸。CNS内存在两类与谷氨酸结合并发挥生理效应的受体，即代谢型谷氨酸受体（ion tropic glutamate receptors，iGluRs）及离子型谷氨酸受体。在iGluRs家族中，外源性激动剂的不同，又分为非NMDA受体与NMDA受体[1]。NMDA受体分子结构复杂和药理学特性独特，它对Ca2+的高度通透性，在突触可塑性（synapticplasticity）及兴奋毒性方面上，NMDA受体具有重要作用。
1.1 NMDA受体分类 NMDA受体是一类由主要由3种不同的亚基构成的异四聚体，分别是NR1、NR2以及NR3。NR1亚基有8种不同的由同一基因中的不同剪切部位而生成的亚单位[1]；NR2亚基有4种不同的亚单位，即NR2A、NR2B、NR2C、NR2D；NR3亚基有两种亚单位，即NR3A和NR3B2。其中NR2和NR3均由六种不同的基因编码而成。
1.2 NMDA受体的分子构型 迄今为止，NMDA受体的晶体结构还未被确定，但普遍认为，NMDA受体是一种异四聚体复合物，由两个NR1亚单位和两个NR2亚单位构成[2]。在表达NR3亚基的细胞，一般认为此亚基与NR1和NR2亚基组装在一起，形成NR1/NR2/NR3的聚合体[3]。其中NR1最为重要，是该受体的功能单位。NR2起辅助NMDA受体形成多元化结构的作用[1]。
1.3 NMDA受体的分布 兴奋性氨基酸（EAA）受体中研究最广泛和了解最多的受体就是NMDA受体，该受体广泛分布于中枢，其中在大脑皮层、纹状体、海马、杏仁体密度最高，这些区域极容易在脑缺血时损伤。脑内NMDA受体由NR1、NR2A-D及NR3AB等亚基构成多聚体受体[4]。NMDA受体的基本亚基是NR1亚基，只能具有NR1亚基才可以实现NMDA受体的通道功能。NR1亚基于人的大脑之中广泛存在[5]。NR2亚基的基因较多，NR2单独存在时，并不表达，它大多存在于具有NR1的特定脑区，便于提升NR1对氨基酸的反应[6]。NR3亚基主要存在于正在发育的中枢神经系统中，并不激活Glu通道。剪接NR3亚基，可以产生NR3A和NR3B。
2 NMDA受体在缺血性脑血管病中的作用机制
脑缺氧缺血容易造成广泛的脑神经元损伤，主要包括能量衰竭和兴奋性氨基酸毒性、梗塞周围去极化、炎症反应和程序性细胞死亡4个相互重叠又彼此联系的过程[7]。缺氧缺血即能量衰竭，刺激脑神经元大量释放Glu，随着细胞外的Glu浓度急剧增高，突触后Glu受体被过度激活，增强NMDA受体敏感性，致使由NMDA受体介导的Ca2+的大量内流，一系列与细胞毒性相关的酶被细胞内Ca2+超载激活，如蛋白激酶C、蛋白酶、磷脂酶、一氧化氮合酶（Nos）等，氧自由基大量生成，最终导致神经膜降解，细胞骨架解体，DNA断裂，最终导致神经元细胞死亡。诸上所述兴奋性氨基酸毒性，既是脑缺血致组织损伤的重要促发者和介导者[8]。
3 中西医关于缺血性中风病因的研究
当代医学科学研究发现，缺血性中风患者明显都有三变，即血管病变、血压改变和血液理化改变。在此基础上引起血管的痉挛、硬化和梗死，动脉硬化及动脉粥样硬化的关键是脂质代谢异常，而脑动脉硬化又是中风发生的病理基础，中医学所讲的“瘀”的病理变化既是如此。还有研究表明，痰浊的主要生化物质基础是血清脂类含量的升高造成的。血脂升高，致红细胞膜的流动性降低，其变形能力也降低，同时血液黏滞性增高。而血黏度的增高更深一步影响血小板聚集，最终瘀血形成。血液流变的改变是瘀证的血液循环基础，即血液浓稠性、黏滞性、聚集性和凝固性增高，而这也是痰证的重要基础。李富汉通过研究文献及临床之后提出，缺血性中风的发病，相对血流变化而言，出现血流动力学障碍、血压下降、血液黏稠度及凝固性增高、血流缓慢等特点，类似于与中医学之血瘀证[9]。血瘀与局部缺血缺氧、血液流变性异常、血液循环障碍、血液凝固性增高、动脉粥样硬化均有关系，有形之瘀即指血栓、动脉粥样硬化斑块等；无形之瘀即指血液黏稠度增加、血流动力学障碍。故此，可认为瘀血是缺血性中风的病理基础。出血性中风和缺血性中风，二者在发病前都有相同的病理生理学特征，即是微循环障碍和动脉粥样硬化引起的血管内皮损伤，而这恰恰是血瘀证形成的病理基础。诸上所述，痰瘀交结是中风病病理基础中的重要组成部分。
4 存在的问题
目前急性缺血性脑血管病的治疗策略有两方面，一是恢复脑灌流、改善脑供血（溶栓）；二是阻断缺血损伤级联反应、防止神经元损伤（脑保护）[7]。但血流的再灌注必可避免的引起负面影响，加重可逆性缺血损伤，甚至转化为不可逆性损伤，后果严重。因此，治疗时既要及早恢复缺血脑组织的血流情况，又同时能减轻或防止缺血再灌注损伤的发生，这是当前研究治疗缺血性脑血管病中亟待解决的重要难题。 5 展 望
总之，国内外资料研究已证明NMDA受体在脑缺血中具有介导的兴奋毒作用的危害。医学实验也表明，兴奋毒性可导致急性细胞死亡（坏死），也可激起延迟类型的细胞死亡（凋亡），说明抑制NMDA受体表达对于缺血性脑损伤的治疗效果是显著的。目前对NMDA受体的分子结构及调控原理已有相对详细的了解。但关于NMDA受体介导的缺血性脑损伤的治疗仍处于较低的探索阶段，所以对NMDA受体进行更深入的研究，将可能为脑缺血的治疗带来新的突破。
参考文献
[1] Dingledine R，Borges K，Bowie D，et al.The glutamate receptor ion channels[J].Pharmacological Reviews，1999，51（1）：7-61.
[2] Qiu S，et a1.Subunit assembly of N-methyl-d-aspartate receptors analyzed by fluorescence resonance energy transfer[J].J Biol Chem，2005，（26）：249，330.
[3] Kullmann D M，Asztely F.Extrasynaptic glutamate spillover in the hippocampus：evidence and implications[J].Trends in Neurosciences，1998，2l（1）：8-14.
[4] CHATTERTON J E，AWOBULUYI M C，PREMKUMAR L S，et al.Excitatory glycine receptors containing the NR3 family of NMDAR subunits[J].Nature，2002，415（6873）：793.
[5] 王玉兰，许铁军，樊红彬，等.生后早期大鼠海马NMDA受体亚单位NR1、NR2A和NR2B的表达变化[J].神经解剖学杂志，2003，1（4）：413-418.
[6] Prybylowski K，Wenthold RJ.N-Methyl-D-aspartate receptors：subunit assembly and trafficking to the synapse[J].J Biol Chem，2004，279（11）：9673-9676.
[7] Zipfel GJ，Babcock DJ，Lee JM，et al.Neuronal apoptosis after CNS injury：the roles of glutamate and calcium[J].J Neurotrauma，2000，17（10）：857-869.
[8] 曹艳华，白晓玲.兴奋性氨基酸及其受体在缺氧缺血性脑损伤中的作用[J].实用医药杂志，2005，22（3）：254-255.
[9] 张爱焕，赵云桂，李富汉.血瘀眩晕探讨[J].江苏中医，2000.7.
文章编号：1004-7484（2013）-10-6101-02
缺血性脑血管疾病具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率、多合并症以及低治愈率的特点。近年来有大量试验资料表明，脑缺血后兴奋性氨基酸大量释放，受体被过度激活，是产生神经细胞产生兴奋性毒性作用，最终导致神经细胞死亡的重要原因之一。NMDA受体是中枢神经系统中兴奋性氨基酸谷氨酸（Glu）的特异性结合受体，它可以直接开放细胞膜上的离子通道，致细胞膜对Ca2+的通透性增加，细胞内钙超载，最终导致细胞死亡。这个作用机制在外伤、缺氧、缺血引起的神经系统疾病研究中引起广泛重视。
1 NMDA受体
现代神经科学的研究资料证明，哺乳动物及人类中枢神经系统内最重要的兴奋性神经递质是谷氨酸。CNS内存在两类与谷氨酸结合并发挥生理效应的受体，即代谢型谷氨酸受体（ion tropic glutamate receptors，iGluRs）及离子型谷氨酸受体。在iGluRs家族中，外源性激动剂的不同，又分为非NMDA受体与NMDA受体[1]。NMDA受体分子结构复杂和药理学特性独特，它对Ca2+的高度通透性，在突触可塑性（synapticplasticity）及兴奋毒性方面上，NMDA受体具有重要作用。
1.1 NMDA受体分类 NMDA受体是一类由主要由3种不同的亚基构成的异四聚体，分别是NR1、NR2以及NR3。NR1亚基有8种不同的由同一基因中的不同剪切部位而生成的亚单位[1]；NR2亚基有4种不同的亚单位，即NR2A、NR2B、NR2C、NR2D；NR3亚基有两种亚单位，即NR3A和NR3B2。其中NR2和NR3均由六种不同的基因编码而成。
1.2 NMDA受体的分子构型 迄今为止，NMDA受体的晶体结构还未被确定，但普遍认为，NMDA受体是一种异四聚体复合物，由两个NR1亚单位和两个NR2亚单位构成[2]。在表达NR3亚基的细胞，一般认为此亚基与NR1和NR2亚基组装在一起，形成NR1/NR2/NR3的聚合体[3]。其中NR1最为重要，是该受体的功能单位。NR2起辅助NMDA受体形成多元化结构的作用[1]。
1.3 NMDA受体的分布 兴奋性氨基酸（EAA）受体中研究最广泛和了解最多的受体就是NMDA受体，该受体广泛分布于中枢，其中在大脑皮层、纹状体、海马、杏仁体密度最高，这些区域极容易在脑缺血时损伤。脑内NMDA受体由NR1、NR2A-D及NR3AB等亚基构成多聚体受体[4]。NMDA受体的基本亚基是NR1亚基，只能具有NR1亚基才可以实现NMDA受体的通道功能。NR1亚基于人的大脑之中广泛存在[5]。NR2亚基的基因较多，NR2单独存在时，并不表达，它大多存在于具有NR1的特定脑区，便于提升NR1对氨基酸的反应[6]。NR3亚基主要存在于正在发育的中枢神经系统中，并不激活Glu通道。剪接NR3亚基，可以产生NR3A和NR3B。
2 NMDA受体在缺血性脑血管病中的作用机制
脑缺氧缺血容易造成广泛的脑神经元损伤，主要包括能量衰竭和兴奋性氨基酸毒性、梗塞周围去极化、炎症反应和程序性细胞死亡4个相互重叠又彼此联系的过程[7]。缺氧缺血即能量衰竭，刺激脑神经元大量释放Glu，随着细胞外的Glu浓度急剧增高，突触后Glu受体被过度激活，增强NMDA受体敏感性，致使由NMDA受体介导的Ca2+的大量内流，一系列与细胞毒性相关的酶被细胞内Ca2+超载激活，如蛋白激酶C、蛋白酶、磷脂酶、一氧化氮合酶（Nos）等，氧自由基大量生成，最终导致神经膜降解，细胞骨架解体，DNA断裂，最终导致神经元细胞死亡。诸上所述兴奋性氨基酸毒性，既是脑缺血致组织损伤的重要促发者和介导者[8]。
3 中西医关于缺血性中风病因的研究
当代医学科学研究发现，缺血性中风患者明显都有三变，即血管病变、血压改变和血液理化改变。在此基础上引起血管的痉挛、硬化和梗死，动脉硬化及动脉粥样硬化的关键是脂质代谢异常，而脑动脉硬化又是中风发生的病理基础，中医学所讲的“瘀”的病理变化既是如此。还有研究表明，痰浊的主要生化物质基础是血清脂类含量的升高造成的。血脂升高，致红细胞膜的流动性降低，其变形能力也降低，同时血液黏滞性增高。而血黏度的增高更深一步影响血小板聚集，最终瘀血形成。血液流变的改变是瘀证的血液循环基础，即血液浓稠性、黏滞性、聚集性和凝固性增高，而这也是痰证的重要基础。李富汉通过研究文献及临床之后提出，缺血性中风的发病，相对血流变化而言，出现血流动力学障碍、血压下降、血液黏稠度及凝固性增高、血流缓慢等特点，类似于与中医学之血瘀证[9]。血瘀与局部缺血缺氧、血液流变性异常、血液循环障碍、血液凝固性增高、动脉粥样硬化均有关系，有形之瘀即指血栓、动脉粥样硬化斑块等；无形之瘀即指血液黏稠度增加、血流动力学障碍。故此，可认为瘀血是缺血性中风的病理基础。出血性中风和缺血性中风，二者在发病前都有相同的病理生理学特征，即是微循环障碍和动脉粥样硬化引起的血管内皮损伤，而这恰恰是血瘀证形成的病理基础。诸上所述，痰瘀交结是中风病病理基础中的重要组成部分。
4 存在的问题
目前急性缺血性脑血管病的治疗策略有两方面，一是恢复脑灌流、改善脑供血（溶栓）；二是阻断缺血损伤级联反应、防止神经元损伤（脑保护）[7]。但血流的再灌注必可避免的引起负面影响，加重可逆性缺血损伤，甚至转化为不可逆性损伤，后果严重。因此，治疗时既要及早恢复缺血脑组织的血流情况，又同时能减轻或防止缺血再灌注损伤的发生，这是当前研究治疗缺血性脑血管病中亟待解决的重要难题。 5 展 望
总之，国内外资料研究已证明NMDA受体在脑缺血中具有介导的兴奋毒作用的危害。医学实验也表明，兴奋毒性可导致急性细胞死亡（坏死），也可激起延迟类型的细胞死亡（凋亡），说明抑制NMDA受体表达对于缺血性脑损伤的治疗效果是显著的。目前对NMDA受体的分子结构及调控原理已有相对详细的了解。但关于NMDA受体介导的缺血性脑损伤的治疗仍处于较低的探索阶段，所以对NMDA受体进行更深入的研究，将可能为脑缺血的治疗带来新的突破。
参考文献
[1] Dingledine R，Borges K，Bowie D，et al.The glutamate receptor ion channels[J].Pharmacological Reviews，1999，51（1）：7-61.
[2] Qiu S，et a1.Subunit assembly of N-methyl-d-aspartate receptors analyzed by fluorescence resonance energy transfer[J].J Biol Chem，2005，（26）：249，330.
[3] Kullmann D M，Asztely F.Extrasynaptic glutamate spillover in the hippocampus：evidence and implications[J].Trends in Neurosciences，1998，2l（1）：8-14.
[4] CHATTERTON J E，AWOBULUYI M C，PREMKUMAR L S，et al.Excitatory glycine receptors containing the NR3 family of NMDAR subunits[J].Nature，2002，415（6873）：793.
[5] 王玉兰，许铁军，樊红彬，等.生后早期大鼠海马NMDA受体亚单位NR1、NR2A和NR2B的表达变化[J].神经解剖学杂志，2003，1（4）：413-418.
[6] Prybylowski K，Wenthold RJ.N-Methyl-D-aspartate receptors：subunit assembly and trafficking to the synapse[J].J Biol Chem，2004，279（11）：9673-9676.
[7] Zipfel GJ，Babcock DJ，Lee JM，et al.Neuronal apoptosis after CNS injury：the roles of glutamate and calcium[J].J Neurotrauma，2000，17（10）：857-869.
[8] 曹艳华，白晓玲.兴奋性氨基酸及其受体在缺氧缺血性脑损伤中的作用[J].实用医药杂志，2005，22（3）：254-255.
[9] 张爱焕，赵云桂，李富汉.血瘀眩晕探讨[J].江苏中医，2000.7.