ICU患者下呼吸道感染铜绿假单胞菌耐药分析及临床对策

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  摘 要 目的:了解医院ICU下呼吸道感染患者铜绿假单胞菌耐药性。方法:回顾性调查医院ICU下呼吸道感染患者痰标本培养情况,对分离的171株铜绿假单胞菌药敏试验结果进行统计分析。结果: ICU下呼吸道感染患者痰标本培养所分离的171株铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的美罗培南耐药率31.6%;哌拉西林耐药率49.7%;庆大霉素耐药率46.8%;3代头孢菌素类头孢哌酮耐药率31.6%,头孢吡肟耐药率34.5%,头孢他定耐药率44.4%,头孢曲松耐药率75.4%,头孢噻肟耐药率85.4%。结论:治疗铜绿假单胞菌引起的下呼吸道感染,在结合药物敏感试验结果的同时应考虑该菌的耐药机制;同时应加强抗菌药物的管理。
  关键词 ICU 下呼吸道 铜绿假单胞菌 耐药分析
  随着感染菌的变迁,铜绿假单胞菌引起的下呼吸道感染呈上升趋势,ICU患者更易造成铜绿假单胞菌引起的下呼吸道感染。对171例来自ICU的下呼吸道感染铜绿假单胞菌者的耐药状况及临床采取的对策进行了综合分析。
  资料与方法
  2010~2011年ICU下呼吸道感染者171例铜绿假单胞菌,不包括重送检的菌株。
  质控菌株:铜绿假单胞菌ATCC27853。
  药敏纸片:头孢噻肟、頭孢曲松、替卡西林/棒酸、哌拉西林、庆大霉素、头孢他定、头孢吡肟、左旋氧氟沙星、环丙沙星、头孢哌酮、美罗培南、亚胺培南、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南、头孢哌酮/舒巴坦。
  培养基:血琼脂平皿、巧克力、MH和麦康凯平皿,琼脂为哥伦比亚琼脂,羊血。
  仪器:全自动细菌鉴定及药敏测试仪Vitek2 compact 60和配套鉴定卡。 方法:①细菌鉴定:采用常规培养分离及Vitek2 compact全自动细菌鉴定及药敏测试仪和配套鉴定卡进行分析鉴定。②抗菌药物敏感性试验:采用世界卫生组织推荐的K-B(Kirby-Bauer)纸片法,严格按照美国临床实验室标准化委员会药敏试验规定的标准进行。③统计方法:对细菌的所占比例和耐药性进行分析。
  结 果
  2009~2011年ICU患者下呼吸道标本铜绿假单胞菌的耐药率,见表1。
  讨 论
  铜绿假单胞菌的耐药机制:⑴β-内酰胺类抗生素:①β-内酰胺酶[1]:β-内酰胺酶的产生是PA对β-内酰胺类抗生素耐药最重要的机制之一。PA可以产生几乎所有类型的β-内酰胺酶。质粒介导或染色体突变使细菌产生β-内酰胺酶,通过水解或非水解方式破坏β-内酰胺环,使抗生素失活。②超广谱β-内酰胺酶(ESBLs):超广谱β-内酰胺酶可水解不耐酶的青霉素类、第1代、第2代及绝大多数第3代头孢菌素类抗生素,也可水解耐酶的广谱头孢菌素如头孢噻肟、头孢他啶、单环β-内酰胺类菌素(如氨曲南)等,但对头霉素类如头孢西丁、头孢替坦等相对稳定,且能被克拉维酸、舒巴坦所抑制。③AmpC酶:几乎所有肠杆菌科细菌(除了沙门菌属和克雷伯菌属的某些种)和PA都可产生一种染色体编码的头孢菌素酶,称AmpC酶。在自然状态下细菌产生此种酶的量很少,但在β-内酰胺类抗生素(尤其是头孢西丁、亚胺培南和克拉维酸)的作用下可大量诱导酶的产生[2]。④金属β-内酰胺酶[3]:金属β-内酰胺酶(简称金属酶,MBL)是能水解包括碳青霉烯在内的一大类β-内酰胺抗生素,其活性可被离子螯合物EDTA、菲咯啉以及巯基化合物所抑制,但不被克拉维酸、舒巴坦等常见的β内酰胺酶抑制剂抑制。而MBL的产生是PA对碳青霉烯类抗生素产生耐药性的重要机制。⑤靶位青霉素结合蛋白(PBPs)的改变[4]:PBPs是对细菌细胞壁的合成、形态维持和糖肽结构调整等功能具有催化作用的酶。β-内酰胺类抗生素通过抑制PBPs而干扰细菌细胞壁的合成,从而达到杀灭细菌的作用。⑥微孔蛋白的突变及主动外排:微孔蛋白的突变,可阻止抗生素由外膜进入胞质,PA对多种β内酰胺类抗生素呈现固有的耐药性。
  ⑵氟喹诺酮类抗生素PA对氟喹诺酮类药物的耐药机制主要包括以下3个方面:①QRDR基因突变:是编码氟喹诺酮类药物作用靶位的DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的基因突变,特别是QRDR基因突变,导致酶结构改变,使药物不能与酶DNA复合物稳定结合。②主动外排泵系统:外排泵系统调节基因的变异而导致细胞内药物浓度降低。③低渗透性作用:包括外膜渗透性减低及生物膜的作用。氟喹诺酮类药物是依靠PA的外膜蛋白和脂多糖的作用而进入细菌体内,外膜蛋白和脂多糖的变异均能使细菌摄取药物的量减少而导致耐药。
  ⑶氨基糖苷类抗生素:细菌对该类药物耐药是因为产氨基糖苷类修饰酶、细菌16SrRNA基因甲基化酶(编码基因rmtA)和氨基糖苷类抗生素作用靶位16S rRNA基因突变而致。其中前者为主要原因,按酶功能可分成乙酰转移酶(AAC)、磷酸转移酶(APH)、核苷转移酶(ANT)三类。
  ⑷生物膜的产生:生物膜是指细菌吸附于生物材料或机体腔道表面,分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等,可阻止和抑制白细胞、巨噬细胞、抗体及抗生素泵入生物膜中杀灭细菌,也是造成抗生素耐药的重要原因之一。PA是最易形成生物胶膜的代表菌种,在其PA生物膜中出现其脂多糖和海藻酸盐的合成比浮游状态合成的量显著增多,细菌的生物膜状态比浮游状态耐药性明显高,是细菌的群体耐药形式,PA生物膜的耐药性可能具有多种机制:胞外多糖能阻止和妨碍抗生素渗入生物膜底层细胞对于深层的细菌发生作用,同时含有较高浓度的抗生素降解酶,使细菌细胞膜通透性降低,细菌敏感性下降;诱导产生β-内酰胺酶;随着细菌生长速率下降,表达的PBPs对β内酰胺抗生素不敏感等;因抗生素无法杀灭底层菌细胞,使其有足够的时间开启抗生素耐药基因等。从171例下呼吸道感染铜绿假单胞菌耐药情况分析看:我院3代头孢菌素类耐药最为严重,头孢曲松和头孢噻肟耐药率高达70%以上。头孢哌酮,头孢吡肟,头孢他定耐药率也都在30%以上;其次为哌拉西林,耐药率接近50%;氨基糖苷类中的庆大霉素耐药率也近50%,耐药率稍低的为碳青霉烯类的亚胺培南和β-内酰胺酶类抗生素头孢哌酮/舒巴坦耐药率不到10%,但美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦耐药率超过和接近30%,单环β-内酰胺类的氨曲南耐药率也在20%以上。如此的耐药情况与我院临床用药习惯密切相关。
  临床对策:①抗生素的应用:采用敏感药物联合治疗并交替用药,治疗时间视病情而定。首选敏感且作用较强的复合抗生素、3代或4代头孢菌素、3代或4代喹诺酮类的一种或两种再配以氨基糖苷类药物,使用数天后再交叉替换用药。防止细菌产生耐药性。如果在没有药敏结果须经验用药则首选氟喹诺酮类、丁胺卡那及头孢他定联合治疗为最佳;重症患者在无微生物药敏结果的情况下可以首选具有广谱、杀菌力强的碳青霉烯类抗生素。短期联合头孢他啶等抗PA治疗,临床疗效明显,其中以阿奇霉素抑制作用最强。体外试验表明,碳青霉烯类抗生素与氨基糖苷类抗生素或与新1代氟喹诺酮类抗生素合用,可降低MDRP耐药率,单独使用氨基糖苷类抗菌药物治疗铜绿假单胞菌无效。当细菌出现泛耐药无药可选时,可以考虑使用多黏菌素类。但该类药物的毒性比较大,临床上要慎用。②感染监控:医院感染控制部门应对本单位的ICU环境及设备设施进行监测,密切关注PA的感染及耐药情况,以便必要时采取消毒隔离措施,防止耐药菌的爆发和流行。
  参考文献
  1 刘蓉.铜绿假单胞菌对β内酰胺类抗生素耐药机制[J].四川生理科学杂志,2004,26(4):148-150.
  2 王辉,陈民钧.1994年~2001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁[J].中华医学杂志,2003,83(3):385-390.
  3 张春平,龙腾镶.铜绿假单胞菌产金属β内酰胺酶的研究进展[J].国际检验医学杂志,2006,27(3):252-254.
  4 谢丽丽,熊盛道,刘谨,等.铜绿假单胞菌耐亚胺培南相关基因研究[J].医药导报,2006,25(2):102-104.
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