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【摘要】 目的：探讨子宫内膜异位症（EMs）伴不孕患者采用体外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕治疗的疗效。方法：回顾分析2013年44周期EMs不孕因素IVF-ET病历资料，同期102周期输卵管因素IVF-ET病例作对照。结果：两组年龄、不孕年限、BMI、Gn天数、Gn总量、内膜厚度、获卵数、2PN受精率、卵裂率、可移植胚胎数、平均移植胚胎数、优胚率、临床妊娠率、卵巢功能低下占比等数据比较，差异均无统计学意义。EMs组平均获卵数（9.77±6.20）个，可移植胚胎数（4.65±2.89）个，临床妊娠率50%（10/20），卵巢功能低下占比22.73%（10/44）。结论：EMs伴不孕患者采用IVF-ET助孕可获得与输卵管因素IVF-ET助孕相似的疗效。
【关键词】 子宫内膜异位症； 不孕； 体外受精-胚胎移植
The Analysis on IVF-ET for Endometriosis/WU Cheng-ping， WANG Fang.//Medical Innovation of China，2014，11（31）：107-109
【Abstract】 Objective： To investigate the clinical effect of IVF-ET for endometriosis （EMs）. Method： 44 cases of IVF - ET for EMs infertility in 2013 were retrospective analyzed， and 102 cases of IVF-ET for tubal infertility were selected as control. Result： For the factors like age， infertility time， BMI， the Gn days， total dose of the Gn， endometrium thickness， the number of eggs， 2 PN fertilization rate， cleavage rate， valuable embryo numbers， the average number of embryo transfer， the ratio of good quality embryos， clinical pregnancy rate and the ratio of lower ovarian function， no significant differences were observed between the EMs group and the tubal infertility group. The EMs group average egg number was （9.77±6.20）， valuable embryo number was （4.65±2.89）， clinical pregnancy rate was 50% （10/20）， lower ovarian function accounted for 22.73% （10/44）. Conclusion： Patients who take IVF-ET with EMs or tubal infertility can obtain similar clinical effect.
【Key words】 Endometriosis； Infertility； In vitro fertilization and embryo transfer
First-author’s address： Luoyang Center Hospital Affiliated to Zhengzhou University， Luoyang 471000， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.31.037
子宮内膜异位症（endometriosis， EMs）是临床常见病，主要症状是盆腔痛和不孕。80年代研究发现在行腹腔镜手术的不孕或自愿绝育女性中[1]，内异症的发病率是21%～48%。近年来，药物及腹腔镜手术治疗内异症成功减轻了内异症的非生殖症状，但是并没有显著提高生育力[2-5]。关于内异症不孕治疗的临床策略及有效性还有许多争议，目前EMs已成为体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的主要适应证之一。本文回顾分析本院2013年1-12月44周期EMs因素行IVF-ET病历资料，并以同期102周期输卵管因素IVF-ET周期作对照，探讨EMs患者IVF-ET治疗的特点及效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本院2013年1-12月44周期EMs因素行IVF-ET不孕患者，年龄22～41岁，腹腔镜证实子宫内膜异位症，或超声诊断卵巢巧克力囊肿，经期待疗法或者促排卵及IUI助孕无效，或者合并输卵管梗阻，男方因素不孕等采用IVF-ET助孕。选择同期102周期输卵管因素IVF-ET作对照组，患者年龄22～48岁。
1.2 方法
1.2.1 促排卵 垂体降调节采用本院常规超长方案、长方案或微刺激方案等。超长方案在卵巢刺激前使用长效促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）2～3个周期，在最后一次用药后28～40 d开始给予尿促性腺素（HMG）促排卵。长方案在中黄体期开始每天使用短效GnRH-a，降调14～20 d开始使用FSH。短方案于月经第2天开始使用GnRH-a，次日开始使用FSH。微刺激方案用于窦卵泡5个以下患者，不降调月经第3天直接采用HMG/CC促排卵。使用Gn量依据患者卵巢功能而定，一般150～300 U启动，根据卵泡生长情况增减量。一般在≥18 mm卵泡占≥14 mm卵泡比例30%以上时定为扳机日，肌肉注射人绒毛膜促性腺激素（hCG）6000～10 000 U，37～38 h后取卵，微刺激采用曲普瑞林0.1 mg扳机，34～35 h后取卵。取卵时抽吸所有直径超过10 mm的卵泡。根据年龄、性激素及卵巢储备选择卵巢刺激方案，内异症组中11周期采用超长方案，24周期采用长方案，7周期采用微刺激方案，1周期采用短方案，1周期采用自然周期方案。对照组中82周期采用长方案，10周期采用短方案，10周期采用微刺激。 1.2.2 实验室培养 获卵后根据精液情况采用自然受精或卵母细胞胞浆内单精子注射（ICSI）授精。取卵后24 h记录受精卵情况，72 h观察卵裂期胚胎情况，以8细胞、碎片少于10%的胚胎为优质胚胎。一般D3移植，剩余可利用胚胎冷冻保存。微刺激周期、OHSS高风险、内膜异常、输卵管明显积水、P值高者全胚冷冻。
1.3 统计学处理 使用SPSS 17.0软件进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
两组年龄、不孕年限、BMI、Gn天数、Gn总量、内膜厚度、获卵数、2PN受精率、卵裂率、可移植胚胎数、平均移植胚胎数、优胚率、临床妊娠率、卵巢功能低下占比等数据比较，差异均无统计学意义。见表1。
3 讨论
3.1 EMs不孕治疗的临床策略 EMs导致不孕的机理有内分泌异常、无排卵、黄体功能不足、卵泡黄素化不破裂综合征、输卵管梗阻、粘连、子宫内膜容受性受损、免疫异常等。目前更倾向于认为导致不孕的主要原因是输卵管阻塞或功能受损。此外，卵巢内异灶以及为去除卵巢内异灶而进行的手术破坏卵巢皮质，使卵巢储备下降。
IVF-ET日益成为EMs重要和有效的助孕方式。一些学者认为，EMs患者I～Ⅱ期腹腔镜术后可试孕一定时间，Ⅲ～Ⅳ期术后应积极进行助孕[6]；也有学者更倾向于积极采用IVF-ET助孕[7-8]。2009年美国有5600例EMs患者接受IVF治疗，并有超過1400例成功分娩[9]。美国辅助生殖协会研究显示，接受IVF治疗的EMs患者平均成功分娩率达39.1%，其他所有原因的不孕症患者的成功分娩率为33.2%[10]。一项对人类受精和胚胎管理局数据库资料的分析研究显示，与不明原因的不孕症相比，未发现EMs对妊娠率及活产率有不良影响[11]。
笔者的做法是对年轻、轻型EMs患者采用期待疗法或诱导排卵+宫腔内人工授精助孕，对于中重度EMs或伴输卵管问题，或有男方因素，选择IVF-ET助孕。笔者观察到EMs导致卵巢功能下降的风险增加，随时间推移，病变逐渐加重，因此宜尽早采取IVF-ET助孕。
3.2 EMs进行IVF-ET助孕特点及效果 在EMs超促排卵降调节方面，Nakamura等[12]比较了GnRHa降调解60 d与黄体中期降调节，发现两种方案妊娠率分别为67%和27%。然而Chedid等[13]并未发现因GnRHa注射时间长短不同而结局显著不同。国内孙艳兰等[14]研究了262周期EMs行IVF-ET，其中长方案组的临床妊娠率（35.14%）高于超长方案组（25.75%）和短方案组（16.07%）。
GnRH激动剂长方案的抑制作用可以防止进一步的内膜异位损害，并改善IVF结局。我们评估患者病情和卵巢储备，个体化地采用超长方案、长方案及微刺激等方案。对于重度EMs或合并子宫腺肌病患者采用超长方案，对于卵巢功能低下，窦卵泡5个以下患者，采用微刺激方案，对于其他多数EMs则以黄体中期长方案降调节为主。
EMs对于受精及体外胚胎发育的影响尚不甚清楚。一些研究提出EMs的危害是显著降低受精率、卵裂率，胚胎异常增加。Barnhart等[15]汇总22篇文献进行Meta分析，结论是EMs和输卵管因素不孕患者相比，妊娠率和种植率均较低，获卵数较少。相反，Somigliana等[16]分析了237周期，提出并未发现EMs与输卵管因素不孕患者受精率、卵裂率的差别。国内孙正怡等[17]研究128例EMs行IVF-ET助孕资料，与输卵管因素比较，获卵数、受精率、优胚率低于对照组；而卵裂率、临床妊娠率、胚胎植入率及流产率比较差异无统计学意义。笔者的研究未显示，EMs组与对照组在IVF-ET助孕相关参数上比较，EMs组平均年龄（31.82±5.16）岁，平均获卵数（9.77±6.20）个，可移植胚胎数（4.65±2.89）个，临床妊娠率50%（10/20），卵巢功能低下占比22.73%（10/44），提示EMs组在获卵数及胚胎质量、临床妊娠率等方面可获得较满意的结局，虽然患者平均年龄较轻，但是卵巢功能低下已占较高比例，提示该类患者要尽早助孕治疗。
研究结果的不一致可能与各中心IVF-ET助孕技术不同有关，今后还需要扩大样本量，并进行随机前瞻性对照研究，从而对EMs患者进行更科学有效的治疗。
参考文献
[1] Strathy J H， Molgaard C A， Coulam C B， et al. Endometriosis and infertility： a laparoscopic study of endometriosis among fertile and infertile women[J]. Fertil Steril，1982，38（1）：667-672.
[2] Hughes E， Fedorkow D M， Collins J， et al. Ovulation suppression versus placebo in the treatment of endometriosis. In： Lilford R， Hughes E， Vandekerckehove P， eds， Subfertility Module of the Cochrane Database of Systematic Reviews[M]. Oxford： The Cochrane Collection，1997.
[3]张绪秀.子宫内膜异位症腹腔镜手术后应用药物治疗的疗效观察[J].中国医学创新，2010，7（26）：81.
[4] Benaglia L， Somigliana E， Santi G， et al. IVF and endometriosis-related symptom progression： insights from a prospectivestudy[J]. Hum Reprod，2011，26（9）：2368-2372. [5]马俊彦，阮菲.重度子宫内膜异位症伴不孕患者治疗方案的合理选择[J].浙江医学，2012，34（13）：1137-1138.
[6]冒韵东.子宫内膜异位症合并不孕症的治疗策略[J].国际妇产科学杂志，2012，39（5）：426.
[7]甄鑫，孙海翔.子宫内膜异位症与不孕症[J].国际妇产科学杂志，2014，41（1）：18-20.
[8]林虹，黄逸乔，王玉莲，等.子宫内膜异位症不孕患者腹腔镜术后的人工授精治疗[].中国优生与遗传杂志，2010，18（2）：112-113.
[9]Senapati S， Barnhart K. Managing endometriosis-associated infertility[J]. Clin Obstet Gynecol，2011，54（4）：720-726.
[10 ]Macer M L， Taylor H S. Endometriosis and infertility： a review of the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility[J]. Obstet Gynecol Clin North Am，2012，39（4）：535-549.
[11] Benkhalifa M， Demirol A， Sari T， et al. Autologous embryo-cumulus cells co-culture and blastocyst transfer in repeated implantation failures： a collaborative prospective randomized study[J]. Zygote，2011，3（7）：1-8.
[12] Nakamura K， Oosawa M， Kondou I， et al. Metrodin stimulation after prolonged gonadotropin releasing hormone agonist pretreatment for in vitro fertilization in patients with endometriosis[J]. Assist Reprod Genet，1992，9（3）：113-117.
[13] Chedid S， Camus M， Smitz J， et al. Comparision among different ovarian stimulation regimens for assisted procreation procedures in patients with endometriosis[J]. Hum Reprod，1995，10（4）：2406-2411.
[14]孫艳兰，曹云霞，程玲慧.不同促排卵方案对子宫内膜异位症妊娠结局的影响因素分析[J].实用妇产科杂志，2012，28（1）：49-51.
[15] Barnhart K， Dunsmoor-su R， Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization[J]. Fertil Steril，2002，77（4）：1148-1155.
[16] Somigliana E， Infantino M， Benedetti F， et al. The presence of ovarian endometriomas is associated with a reduced responsiveness to gonadotropins[J]. Fertil Steril，2006，86（5）：192-196.
[17]孙正怡，甄景然，郁琦，等.子宫内膜异位症对体外受精-胚胎移植结局的影响[J].中华妇产科杂志，2009，44（1）：60-62.
（收稿日期：2014-03-30） （本文编辑：王宇）
【关键词】 子宫内膜异位症； 不孕； 体外受精-胚胎移植
The Analysis on IVF-ET for Endometriosis/WU Cheng-ping， WANG Fang.//Medical Innovation of China，2014，11（31）：107-109
【Abstract】 Objective： To investigate the clinical effect of IVF-ET for endometriosis （EMs）. Method： 44 cases of IVF - ET for EMs infertility in 2013 were retrospective analyzed， and 102 cases of IVF-ET for tubal infertility were selected as control. Result： For the factors like age， infertility time， BMI， the Gn days， total dose of the Gn， endometrium thickness， the number of eggs， 2 PN fertilization rate， cleavage rate， valuable embryo numbers， the average number of embryo transfer， the ratio of good quality embryos， clinical pregnancy rate and the ratio of lower ovarian function， no significant differences were observed between the EMs group and the tubal infertility group. The EMs group average egg number was （9.77±6.20）， valuable embryo number was （4.65±2.89）， clinical pregnancy rate was 50% （10/20）， lower ovarian function accounted for 22.73% （10/44）. Conclusion： Patients who take IVF-ET with EMs or tubal infertility can obtain similar clinical effect.
【Key words】 Endometriosis； Infertility； In vitro fertilization and embryo transfer
First-author’s address： Luoyang Center Hospital Affiliated to Zhengzhou University， Luoyang 471000， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.31.037
子宮内膜异位症（endometriosis， EMs）是临床常见病，主要症状是盆腔痛和不孕。80年代研究发现在行腹腔镜手术的不孕或自愿绝育女性中[1]，内异症的发病率是21%～48%。近年来，药物及腹腔镜手术治疗内异症成功减轻了内异症的非生殖症状，但是并没有显著提高生育力[2-5]。关于内异症不孕治疗的临床策略及有效性还有许多争议，目前EMs已成为体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的主要适应证之一。本文回顾分析本院2013年1-12月44周期EMs因素行IVF-ET病历资料，并以同期102周期输卵管因素IVF-ET周期作对照，探讨EMs患者IVF-ET治疗的特点及效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本院2013年1-12月44周期EMs因素行IVF-ET不孕患者，年龄22～41岁，腹腔镜证实子宫内膜异位症，或超声诊断卵巢巧克力囊肿，经期待疗法或者促排卵及IUI助孕无效，或者合并输卵管梗阻，男方因素不孕等采用IVF-ET助孕。选择同期102周期输卵管因素IVF-ET作对照组，患者年龄22～48岁。
1.2 方法
1.2.1 促排卵 垂体降调节采用本院常规超长方案、长方案或微刺激方案等。超长方案在卵巢刺激前使用长效促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）2～3个周期，在最后一次用药后28～40 d开始给予尿促性腺素（HMG）促排卵。长方案在中黄体期开始每天使用短效GnRH-a，降调14～20 d开始使用FSH。短方案于月经第2天开始使用GnRH-a，次日开始使用FSH。微刺激方案用于窦卵泡5个以下患者，不降调月经第3天直接采用HMG/CC促排卵。使用Gn量依据患者卵巢功能而定，一般150～300 U启动，根据卵泡生长情况增减量。一般在≥18 mm卵泡占≥14 mm卵泡比例30%以上时定为扳机日，肌肉注射人绒毛膜促性腺激素（hCG）6000～10 000 U，37～38 h后取卵，微刺激采用曲普瑞林0.1 mg扳机，34～35 h后取卵。取卵时抽吸所有直径超过10 mm的卵泡。根据年龄、性激素及卵巢储备选择卵巢刺激方案，内异症组中11周期采用超长方案，24周期采用长方案，7周期采用微刺激方案，1周期采用短方案，1周期采用自然周期方案。对照组中82周期采用长方案，10周期采用短方案，10周期采用微刺激。 1.2.2 实验室培养 获卵后根据精液情况采用自然受精或卵母细胞胞浆内单精子注射（ICSI）授精。取卵后24 h记录受精卵情况，72 h观察卵裂期胚胎情况，以8细胞、碎片少于10%的胚胎为优质胚胎。一般D3移植，剩余可利用胚胎冷冻保存。微刺激周期、OHSS高风险、内膜异常、输卵管明显积水、P值高者全胚冷冻。
1.3 统计学处理 使用SPSS 17.0软件进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
两组年龄、不孕年限、BMI、Gn天数、Gn总量、内膜厚度、获卵数、2PN受精率、卵裂率、可移植胚胎数、平均移植胚胎数、优胚率、临床妊娠率、卵巢功能低下占比等数据比较，差异均无统计学意义。见表1。
3 讨论
3.1 EMs不孕治疗的临床策略 EMs导致不孕的机理有内分泌异常、无排卵、黄体功能不足、卵泡黄素化不破裂综合征、输卵管梗阻、粘连、子宫内膜容受性受损、免疫异常等。目前更倾向于认为导致不孕的主要原因是输卵管阻塞或功能受损。此外，卵巢内异灶以及为去除卵巢内异灶而进行的手术破坏卵巢皮质，使卵巢储备下降。
IVF-ET日益成为EMs重要和有效的助孕方式。一些学者认为，EMs患者I～Ⅱ期腹腔镜术后可试孕一定时间，Ⅲ～Ⅳ期术后应积极进行助孕[6]；也有学者更倾向于积极采用IVF-ET助孕[7-8]。2009年美国有5600例EMs患者接受IVF治疗，并有超過1400例成功分娩[9]。美国辅助生殖协会研究显示，接受IVF治疗的EMs患者平均成功分娩率达39.1%，其他所有原因的不孕症患者的成功分娩率为33.2%[10]。一项对人类受精和胚胎管理局数据库资料的分析研究显示，与不明原因的不孕症相比，未发现EMs对妊娠率及活产率有不良影响[11]。
笔者的做法是对年轻、轻型EMs患者采用期待疗法或诱导排卵+宫腔内人工授精助孕，对于中重度EMs或伴输卵管问题，或有男方因素，选择IVF-ET助孕。笔者观察到EMs导致卵巢功能下降的风险增加，随时间推移，病变逐渐加重，因此宜尽早采取IVF-ET助孕。
3.2 EMs进行IVF-ET助孕特点及效果 在EMs超促排卵降调节方面，Nakamura等[12]比较了GnRHa降调解60 d与黄体中期降调节，发现两种方案妊娠率分别为67%和27%。然而Chedid等[13]并未发现因GnRHa注射时间长短不同而结局显著不同。国内孙艳兰等[14]研究了262周期EMs行IVF-ET，其中长方案组的临床妊娠率（35.14%）高于超长方案组（25.75%）和短方案组（16.07%）。
GnRH激动剂长方案的抑制作用可以防止进一步的内膜异位损害，并改善IVF结局。我们评估患者病情和卵巢储备，个体化地采用超长方案、长方案及微刺激等方案。对于重度EMs或合并子宫腺肌病患者采用超长方案，对于卵巢功能低下，窦卵泡5个以下患者，采用微刺激方案，对于其他多数EMs则以黄体中期长方案降调节为主。
EMs对于受精及体外胚胎发育的影响尚不甚清楚。一些研究提出EMs的危害是显著降低受精率、卵裂率，胚胎异常增加。Barnhart等[15]汇总22篇文献进行Meta分析，结论是EMs和输卵管因素不孕患者相比，妊娠率和种植率均较低，获卵数较少。相反，Somigliana等[16]分析了237周期，提出并未发现EMs与输卵管因素不孕患者受精率、卵裂率的差别。国内孙正怡等[17]研究128例EMs行IVF-ET助孕资料，与输卵管因素比较，获卵数、受精率、优胚率低于对照组；而卵裂率、临床妊娠率、胚胎植入率及流产率比较差异无统计学意义。笔者的研究未显示，EMs组与对照组在IVF-ET助孕相关参数上比较，EMs组平均年龄（31.82±5.16）岁，平均获卵数（9.77±6.20）个，可移植胚胎数（4.65±2.89）个，临床妊娠率50%（10/20），卵巢功能低下占比22.73%（10/44），提示EMs组在获卵数及胚胎质量、临床妊娠率等方面可获得较满意的结局，虽然患者平均年龄较轻，但是卵巢功能低下已占较高比例，提示该类患者要尽早助孕治疗。
研究结果的不一致可能与各中心IVF-ET助孕技术不同有关，今后还需要扩大样本量，并进行随机前瞻性对照研究，从而对EMs患者进行更科学有效的治疗。
参考文献
[1] Strathy J H， Molgaard C A， Coulam C B， et al. Endometriosis and infertility： a laparoscopic study of endometriosis among fertile and infertile women[J]. Fertil Steril，1982，38（1）：667-672.
[2] Hughes E， Fedorkow D M， Collins J， et al. Ovulation suppression versus placebo in the treatment of endometriosis. In： Lilford R， Hughes E， Vandekerckehove P， eds， Subfertility Module of the Cochrane Database of Systematic Reviews[M]. Oxford： The Cochrane Collection，1997.
[3]张绪秀.子宫内膜异位症腹腔镜手术后应用药物治疗的疗效观察[J].中国医学创新，2010，7（26）：81.
[4] Benaglia L， Somigliana E， Santi G， et al. IVF and endometriosis-related symptom progression： insights from a prospectivestudy[J]. Hum Reprod，2011，26（9）：2368-2372. [5]马俊彦，阮菲.重度子宫内膜异位症伴不孕患者治疗方案的合理选择[J].浙江医学，2012，34（13）：1137-1138.
[6]冒韵东.子宫内膜异位症合并不孕症的治疗策略[J].国际妇产科学杂志，2012，39（5）：426.
[7]甄鑫，孙海翔.子宫内膜异位症与不孕症[J].国际妇产科学杂志，2014，41（1）：18-20.
[8]林虹，黄逸乔，王玉莲，等.子宫内膜异位症不孕患者腹腔镜术后的人工授精治疗[].中国优生与遗传杂志，2010，18（2）：112-113.
[9]Senapati S， Barnhart K. Managing endometriosis-associated infertility[J]. Clin Obstet Gynecol，2011，54（4）：720-726.
[10 ]Macer M L， Taylor H S. Endometriosis and infertility： a review of the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility[J]. Obstet Gynecol Clin North Am，2012，39（4）：535-549.
[11] Benkhalifa M， Demirol A， Sari T， et al. Autologous embryo-cumulus cells co-culture and blastocyst transfer in repeated implantation failures： a collaborative prospective randomized study[J]. Zygote，2011，3（7）：1-8.
[12] Nakamura K， Oosawa M， Kondou I， et al. Metrodin stimulation after prolonged gonadotropin releasing hormone agonist pretreatment for in vitro fertilization in patients with endometriosis[J]. Assist Reprod Genet，1992，9（3）：113-117.
[13] Chedid S， Camus M， Smitz J， et al. Comparision among different ovarian stimulation regimens for assisted procreation procedures in patients with endometriosis[J]. Hum Reprod，1995，10（4）：2406-2411.
[14]孫艳兰，曹云霞，程玲慧.不同促排卵方案对子宫内膜异位症妊娠结局的影响因素分析[J].实用妇产科杂志，2012，28（1）：49-51.
[15] Barnhart K， Dunsmoor-su R， Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization[J]. Fertil Steril，2002，77（4）：1148-1155.
[16] Somigliana E， Infantino M， Benedetti F， et al. The presence of ovarian endometriomas is associated with a reduced responsiveness to gonadotropins[J]. Fertil Steril，2006，86（5）：192-196.
[17]孙正怡，甄景然，郁琦，等.子宫内膜异位症对体外受精-胚胎移植结局的影响[J].中华妇产科杂志，2009，44（1）：60-62.
（收稿日期：2014-03-30） （本文编辑：王宇）